Nature：非编码DNA的调节作用

　　

生物通报道，华盛顿大学免疫学系，Howard Hughes医学研究所，Kettering癌症研究中心的科学家们在Nature在线版上发表文章Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate，解析非编码DNA对调节性T细胞的调节作用。

 

文章通讯作者是Alexander Y. Rudensky教授，早年毕业于俄罗斯莫斯科大学，后赴美在耶鲁大学从事博士后研究工作，目前在Sloan-Kettering癌症研究中心任教授职务，在来Sloan-Kettering癌症研究中心前曾在华盛顿大学任职。Alexander教授主要的研究兴趣在T淋巴细胞的发育机制，T细胞的功能和免疫调节作用，以及自体免疫疾病和感染性疾病过程中T淋巴细胞的作用机制。

 

早些时候，Alexander教授曾在2009年4月的Science杂志发表树突状细胞发育机制的相关研究成果。树突细胞根据其起源分为髓样树突细胞（myeloid dendritic cells，MDC），和淋巴样树突细胞（Lymophiod dendritic cells，LDC）。对于淋巴样树突细胞而言，它与相同前体分化的核单核细胞系在发育前定居在什么地方，如何从骨髓进入到外周淋巴器官这些机制一直不明。

 

Alexander教授的等人发现巨噬细胞和DC前体细胞逐渐发育成普通的DC前体细胞，普通的前体细胞发育成类浆DC细胞（Plasmacytoid DCs）和经典的脾脏DCs（spleen DCs，cDCs），最终定型为前体cDCs。前体cDCs细胞（Pre-cDCs）进入淋巴结，移行至高度内皮化的小静脉，最终分散到淋巴结中，进入树突细胞网络定居下来。关于cDC细胞发育的更深入的调节机制比如细胞周期等这些受调节性T细胞和fms样络氨酸激酶受体3有关。

 

在本研究中，Alexander发现Foxp3基因中保守的非编码DNA序列竟然对调节性T细胞的发育命运具有重要的调节作用。

 

免疫系统的内环境是受调节性T细胞严格控制的，调节性T细胞是维持免疫内环境稳态的重要因素。调节性T细胞存在多种细胞亚型，其中一种位于胸腺或是外周的调节性T细胞亚型受转录因子Foxp3的调控。

 

FOXP3是FOX(forkhead box)家族转录因子中的一员。FOX转录因子最初在果蝇中被发现，如今FOX转录因子具有100多个成员.FOX转录因子在免疫调节的各个方面(包括从淋巴细胞的存活到胸腺的发育)发挥着重要作用。其中FOXN1与胸腺发育有关，FOXO对免疫自身稳定有一定作用，FOXJ1在SLE患者中表达降低,推测该基因对预防自身免疫性疾病有重要意义。

 

新近发现，FOXP3对调节性T细胞的分化和功能维持具有举足轻重的作用，Alexander等人认为Foxp3基因中保守的非编码DNA序列（conserved non-coding DNA sequence，CNS）对调节性T细胞产生的数量，组份以及稳定性都具有重要的调节作用。

 

本研究中，Alexander等人证实Foxp3基因中保守的非编码DNA序列CNS1，CNS2, CNS3、控制着小鼠调节性T细胞的发育分化命运。

 

CNS3具有促进胸腺和外周T细胞发生的作用，CNS1包含一个TGF-β-NFAT效应因子，对胸腺内T细胞的分化发育没有明显的作用，但是对外周T细胞的发育具有重要的促进意义。CNS2无需Foxp3的诱导即能发挥促进作用，并且是促进Foxp3表达的重要因子。

 

这篇研究文章首次揭开了Foxp3基因非编码DNA序列对调节T细胞的调节功能。

（生物通 小茜）

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生物通推荐原文检索

Nature advance online publication 13 January 2010 | doi:10.1038/nature08750; Received 12 January 2009; Accepted 15 December 2009; Published online 13 January 2010

 

Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate

Ye Zheng1,2,3,4, Steven Josefowicz1,2,3, Ashutosh Chaudhry1,2, Xiao P. Peng2, Katherine Forbush1 & Alexander Y. Rudensky1,2

 

Howard Hughes Medical Institute and Department of Immunology, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA

Howard Hughes Medical Institute and Immunology Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10065, USA

These authors contributed equally to this work.

Present address: Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, California 92037, USA.

Correspondence to: Alexander Y. Rudensky1,2 Correspondence and requests for materials should be addressed to A.Y.R. (Email: [e-mail]).

 

【Abstract】

Immune homeostasis is dependent on tight control over the size of a population of regulatory T (Treg) cells capable of suppressing over-exuberant immune responses. The Treg cell subset is comprised of cells that commit to the Treg lineage by upregulating the transcription factor Foxp3 either in the thymus (tTreg) or in the periphery (iTreg)1, 2. Considering a central role for Foxp3 in Treg cell differentiation and function3, 4, we proposed that conserved non-coding DNA sequence (CNS) elements at the Foxp3 locus encode information defining the size, composition and stability of the Treg cell population. Here we describe the function of three Foxp3 CNS elements (CNS1–3) in Treg cell fate determination in mice. The pioneer element CNS3, which acts to potently increase the frequency of Treg cells generated in the thymus and the periphery, binds c-Rel in in vitro assays. In contrast, CNS1, which contains a TGF-β–NFAT response element, is superfluous for tTreg cell differentiation, but has a prominent role in iTreg cell generation in gut-associated lymphoid tissues. CNS2, although dispensable for Foxp3 induction, is required for Foxp3 expression in the progeny of dividing Treg cells. Foxp3 binds to CNS2 in a Cbf-β–Runx1 and CpG DNA demethylation-dependent manner, suggesting that Foxp3 recruitment to this ‘cellular memory module’ facilitates the heritable maintenance of the active state of the Foxp3 locus and, therefore, Treg lineage stability. Together, our studies demonstrate that the composition, size and maintenance of the Treg cell population are controlled by Foxp3 CNS elements engaged in response to distinct cell-extrinsic or -intrinsic cues.