北京大学特聘教授2011开年发表封面文章

　　

生物通报道：来自北京大学分子医学研究所，美国马里兰大学生物技术研究所的研究人员首次在心脏细胞中证实了“类夸克”钙释放（quarky calcium release）现象。这一研究成果公布在今年1月21日出版的 Circulation Research封面上，同期配发的Macquaide和Sipido文章对此项研究进行了全面评价。

文章的通讯作者是北京大学分子医学研究所的程和平教授，以及马里兰大学的Didier X.P. Brochet，其中程和平教授早年毕业于北京大学应用数学与流体力学专业，后赴美国马里兰大学(Baltimore)医学院生理系研究生，获博士学位。研究心肌细胞兴奋收缩耦联的分子机制，首次发现并命名了细胞内钙释放的最基本单位“钙火花(Calcium Sparks)”，有关结果发表于1993、 1995年《Science》上。2006年程和平博士辞去了美国国家卫生研究院（NIH）资深研究员终身职位，到北京大学分子医学研究所主持“钙信号转导实验室”工作。

程和平教授研究组1993年首次揭示，在心脏搏动时，“钙火花”（calcium spark）是心肌细胞内钙库钙离子释放的基本单位。长期以来，钙火花究竟是不可分割的最小单位，还是包含有更为精细的结构，许多实验室提出多种猜想，并进行了不懈的实验探索。

在最新发表的实验工作中，研究人员巧妙地利用了他们前期发现的、与钙火花镜像产生的内钙库中纳米尺度“钙空穴”（calcium blink）现象，发展了更为精准的钙信号测量技术，经过六年多的努力，终于探测到比钙火花小4-6倍的钙释放事件，命名为“类夸克”钙释放。类夸克钙释放事件可以独立存在，也可参与钙火花的形成，其数量的多寡决定了钙火花时程的长短。

类夸克钙释放的发现不仅揭示了细胞钙信号一类新的基元事件，同时为心脏研究的另一个难题——内钙库“暗渗漏”（invisible leak）之谜——提供了合理的实验解释。在心衰心脏中，细胞内钙库钙渗漏显著增加，而类夸克钙释放的发现，预示着可以探寻心衰机理新的途径，针对心衰细胞不同形式的钙渗漏发展相应的治疗策略。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Quarky calcium release in the heart.

Rationale: In cardiac myocytes, "Ca(2+) sparks" represent the stereotyped elemental unit of Ca(2+) release arising from activation of large arrays of ryanodine receptors (RyRs), whereas "Ca(2+) blinks" represent the reciprocal Ca(2+) depletion signal produced in the terminal cisterns of the junctional sarcoplasmic reticulum. Emerging evidence, however, suggests possible substructures in local Ca(2+) release events. Objective: With improved detection ability and sensitivity provided by simultaneous spark-blink pair measurements, we investigated possible release events that are smaller than sparks and their interplay with regular sparks. Methods and Results: We directly visualized small solitary release events amid noise: spontaneous Ca(2+) quark-like or "quarky" Ca(2+) release (QCR) events in rabbit ventricular myocytes. Because the frequency of QCR events in paced myocytes is much higher than the frequency of Ca(2+) sparks, the total Ca(2+) leak attributable to the small QCR events is approximately equal to that of the spontaneous Ca(2+) sparks. Furthermore, the Ca(2+) release underlying a spark consists of an initial high-flux stereotypical release component and a low-flux highly variable QCR component. The QCR part of the spark, but not the initial release, is sensitive to cytosolic Ca(2+) buffering by EGTA, suggesting that the QCR component is attributable to a Ca(2+)-induced Ca(2+) release mechanism. Experimental evidence, together with modeling, suggests that QCR events may depend on the opening of rogue RyR2s (or small cluster of RyR2s). Conclusions: QCR events play an important role in shaping elemental Ca(2+) release characteristics and the nonspark QCR events contribute to "invisible" Ca(2+) leak in health and disease.

作者简介：

程和平 教授

Ph.D. 博士生导师

长江特聘教授

钙信号研究室主任

1980-1987年就学于北京大学力学系，获学士和生物工程专业硕士学位，同时辅修生物学系生理学专业，获第二学士学位；1987-1989 任教于北京大学无线电电子学系；1990-1995 年留学美国马里兰大学(Baltimore)医学院生理系，获博士学位。曾任美国NIH老年研究所心血管科学实验室钙信号研究室主任，资深研究员(Senior Investigator, tenured)。1998年在北京大学组建细胞钙信号研究室，获国家杰出青年科学基金。2000年获聘教育部长江特聘教授。现全职担任北京大学分子医学研究所钙信号研究室主任。2007年程和平教授担任首席科学家，获得科技部973项目“心脏的重大基础和疾病机理研究”。

程和平教授迄今发表论文近百篇，其中9篇刊于《Science》、《Nature》和《Cell》。他于1993年在马里兰大学Jon Lederer实验室发现细胞内钙释放的最小单位，并命名为“钙火花”(Calcium Sparks)，论文在《Science》上发表。2004年该论文被誉为100年来最杰出的10篇心肌论文之一（Physiology News，2004，57：9-11）。1999年，美国科学院Knox Chandler院士在《Journal of General Physiology》上展望这方面的研究时，称之为Sparkology（钙火花学）。2008年“钙火花”发现15周年之际，《Physiological Reviews》杂志特邀程和平教授对钙火花学研究进展进行了综述。

近年来程和平教授的研究兴趣拓展到ROS信号转导领域。2008年发表于《Cell》杂志的论文中，程和平教授及同事发现在活体细胞中存在局部、间歇性、量子化超氧生成事件，并命名为“超氧炫”。超氧炫是细胞内单个线粒体基质中超氧信号的瞬时爆发现象，此发现为研究生理和病理情况下ROS信号及其调控开拓了新视野。

代表论文：

1. Cheng, H., Lederer, W.J., Cannell., M.B., 1993, Calcium sparks: The elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle. Science 262, 740-744

2. Cheng, H., Fill, M., Valdivia, H.H., Lederer, W.J., 1995, Models of calcium release channel adaptation, Science 267, 2009-2010

3. Cannell, M.B., Cheng, H., Lederer, W.J., 1995, The control of calcium release in heart muscle. Science 268, 1045-1050

4. Nelson, M.T., Cheng, H., Rubart, M., Santana, L.F., Bonev, A., Knot, H., Lederer, W.J., 1995, Relaxation of arterial smooth muscle by calcium sparks. Science 270, 633-637

5. Klein, M.G., Cheng, H.*, Santana, L.F., Lederer, W.J., Schneider, M.F., 1996, Discrete sarcomeric calcium release events activated by dual mechanisms in skeletal muscle. Nature 379, 455-458 (* the corresponding author)

6. Gomez, A.M., Valdivia, H.H., Cheng, H., Santana, L.F., Lederer, W.J., 1997, Defective excitation-contraction coupling in experimental cardiac hypertrophy and heart failure. Science 276, 800-806

7. Wang, S.Q., Song, L.-S., Lakatta, E.G., Cheng, H., 2001, Ca2+ signalling between single L-type Ca2+ channels and ryanodine receptors in heart cells. Nature 410, 592-596

8. Pan, Z., Yang, D., Nagaraj, R.Y., Nosek, T.A., Nishi, M. Takeshima, H., Cheng, H., Ma, J., 2002, Dysfunction of store-operated Ca2+ channel in muscle cells lacking mg29 gene. Nature Cell Biol. 4, 379-383

9. Wang, S.Q., Stern, M.D., Ríos, E., Cheng, H., 2004,The quantal nature of ca2+ sparks and in situ operation of the ryanodine receptor array in cardiac cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 3979-3984

10. Wang, S.Q., Wei, C.L., Gao, G. L., Brochet, D., Shen, J.X., Song, L.S., Wang, W., Yang, D.M., Cheng, H., 2004, Imaging microdomain Ca2+ in muscle cells. Circ. Res. 94, 1011-1022 (invited review)

11. Wang, W., Zhu, W., Wang, S. Q., Yang, D. M., Crow, M. T., Xiao, R. P., Cheng, H., 2004, Sustained b1-adrenergic stimulation modulates cardiac contractility by Ca2+/calmodulin kinase signaling pathway. Circ. Res. 95,798-806.

12. Xu, X., Yang, D., Ding, J., Wang, W., Chu, P. H., Dalton, N. D., Wang, H. Y., Bermingham, J. R., Jr., Ye, Z., Liu, F., Rosenfeld, F. G., Manley, J. L., Ross J., Jr., Chen, J., Xiao, R.-P., Cheng, H., Fu, X. D., 2005, ASF/SF2-regulated postnatal reprogramming of CaMKIId alternative splicing modulates excitation-contraction coupling in cardiac muscle. Cell. 120, 59-72

13. Brochet, D. X. P., Yang, D., Di Maio, A., Lederer, W. J., Franzini-Armstrong, C., Cheng, H., 2005, Calcium blinks: Rapid nanoscopic store calcium signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 3099-3104

14. Ouyan, K., Wu, C. H., Cheng, H., 2005, Ca2+-induced Ca2+ release in sensory neurons: Low-gain amplification confers intrinsic stability. J. Biol. Chem. 280, 15898-15902

15. Ouyang, K., Zheng, H., Qin, X., Zhang, C., Yang, D., Wang, X., Wu, C., Zhou, Z., and Cheng, H., 2005, Ca2+ sparks and secretion in dorsal root ganglion neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102:12259-12264

16. Song, L-S, Sobie, EA, McCulle, S, Lederer, WJ, Balke, CW, Cheng, H., 2006, Orphaned ryanodine receptors in the failing heart. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103: 4305-4310

17. Wang W, Fang H, Groom L, Cheng A, Zhang W, Liu J, Wang X, Li K, Han P, Zheng M, Yin J, Wang W, Mattson MP, Kao JP.Y, Lakatta EG, Sheu S-S, Ouyang K, Chen J, Dirksen RT, Cheng H., 2008, Superoxide Flashes in Single Mitochondria. Cell. 2008; 134:279-290.

18. Cheng, H., Lederere, W.J., 2008, Calcium sparks, Physiol. Reviews. 88,1491-1545

19. Wei, C.L., Wang, X.H, Chen, M., Ouyang, K.F., Song, L.S., Cheng, H., 2009, Calcium flickers steer cell migration. Nature 457, 901-905.