雷红星发表“老年性痴呆症”新假说

　　

生物通报道  近日，中国科学院北京基因组研究所雷红星课题组研究人员在《Journal of Alzheimer's Disease》杂志上发表了题为“Down-Regulation of Energy Metabolism in Alzheimer's Disease is a Protective Response of Neurons to the Microenvironment”的研究论文。在这篇文章中，研究人员对于阿尔兹海默症的致病机理进行了系统的研究，基于现有数据及分析结果，提出了一个关于阿尔兹海默症的新假说。

阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD）是全球3500万痴呆患者中最主要的发病形式，其中又以迟发型老年痴呆（late-onset AD，LOAD）最为常见。AD的组织病理学特征是细胞外Aβ淀粉样沉淀以及神经元内由tau蛋白引起的神经纤维缠结。自1907年AD被首次描述以来，无数科学家付出了巨大努力，却始终无法准确地解释AD的致病机理。在淀粉样蛋白假说（Amyloid Hypothesis）中，Aβ蛋白聚集被认为是神经元退化、凋亡直至痴呆产生的触发因素，但是AD是如何一步步发展致病的，却仍是一个有待深入研究的问题。在过去的十年里，全基因组基因芯片技术被广泛应用到AD致病机理的研究中，基于功能富集，通路和网络扰动，一些公共芯片数据被反复分析。但是由于大多数的芯片实验都是针对AD后期进行的，这样很难推断出AD的致病机理。

为了研究AD的进展机制，雷红星研究员及其研究团队对于AD不同疾病阶段的芯片数据进行了全面地收集、过滤以及整合。由于衰老通常被认为是LOAD的主要致病因素，因此，正常衰老的样本被视为AD 的前兆阶段进行分析。通过对AD不同阶段芯片数据的整合分析，显示了AD发展进程中细胞机器是如何一步步损坏的。在AD早期，Aβ蛋白聚集会导致生物合成和能量代谢的下调，而随着疾病的发展，会进一步导致信号转导作用的增强。在疾病的晚期，细胞凋亡作用则表现比较显著。通常来说，能量代谢的下调被认为是氧化应激所导致的线粒体损害造成的，然而，对于AD不同疾病阶段的研究，并没有发现氧化应激反应的增强和电子传递链的下调。由此，研究人员提出假设，认为AD中能量代谢的下调是神经元在微环境中通过降低营养物质和供氧的等级来进行自我保护的一种特殊机制。进入AD后期，则正是这种较低等级的能量代谢和较高等级的调控和修复压力产生的矛盾，触发了细胞的凋亡。

这一新的假说对于AD致病机理的研究起到了积极的推动作用，为AD的药物设计也开辟了新的思路。

生物通推荐原文摘要：

Down-Regulation of Energy Metabolism in Alzheimer's Disease is a Protective Response of Neurons to the Microenvironment

A central issue in the field of Alzheimer's disease (AD) is to separate the cause from the consequence among many observed pathological features, which may be resolved by studying the time evolution of these features at distinctive stages. In this work, comprehensive analyses on transcriptome studies of human postmortem brain tissues from AD patients at distinctive stages revealed stepwise breakdown of the cellular machinery during the progression of AD. At the early stage of AD, the accumulation of amyloid-β oligomers and amyloid plaques leads to the down-regulation of biosynthesis and energy metabolism. At the intermediate stage, the progression of the disease leads to enhanced signal transduction, while the late stage is characterized by the elevated apoptosis. The down-regulation of energy metabolism in AD has been considered by many as a consequence of mitochondrion damage due to oxidative stress. However, the non-existence of enhanced response to oxidative stress and the revelation of intriguing down-regulation patterns of the electron-transport chain at different stages suggest otherwise. In contrast to the damage-themed hypothesis, we propose that the down-regulation of energy metabolism in AD is a protective response of the neurons to the reduced level of nutrient and oxygen supply in the microenvironment. The elevated apoptosis at the late stage of AD is triggered by the conflict between the low level of energy metabolism and high level of regulatory and repair burden. This new hypothesis has significant implication for pharmaceutical intervention of Alzheimer's disease.

作者简介：

雷红星

于1991年获华中理工大学生物医学工程学士学位，随后7年在军事医学科学院工作。2003年在美国堪萨斯州立大学获博士学位。此后，在段勇研究组从事5年的博士后研究同时担任研究组主管，其中一年在美国德拉华大学，其余四年在美国加州大学戴维斯分校工作。2008年6月，雷博士加盟北京基因组研究所，被聘为“****”研究员。

从1991年就一直从事计算生物学方面的研究。从1991年至1998年，主攻方向为生物信息学，广泛学习了蛋白质和核酸的系列分析方面的计算技术, 作为主要参与者开发了国内第一套生物信息软件包--GOLDKEY。1998年后，研究方向从生物信息学转为计算结构生物学方面。使用分子力学和分子动力学作为主要的研究方法，研究内容主要包括蛋白质折叠，蛋白质-蛋白质对接，蛋白质结构模建，蛋白质动力学，以及蛋白质病变聚合机理等。在蛋白质折叠的研究中，首次将天然蛋白质折叠提高到0.5埃米的精度。

主要研究成果:
1) 通过计算模拟首次完成天然蛋白质亚埃精度的折叠
2) 成功地将多个天然蛋白的折叠精度提高到1埃内
3) 揭示蛋白折叠中分步折叠的机理
4) 开展了淀粉样肽聚集化的早期模拟研究
5) 开展抑制淀粉样蛋白形成的早期模拟研究
6) 蛋白-蛋白对接中分子间距离的创新性研究
7) 通过模拟完成β-肽的可逆性折叠的最早期研究
8) 合作开发国内最早的生物信息学软件