熊跃教授Cell子刊解析致病机制

　　

生物通报道 近日著名华人学者、美国北卡罗来纳大学熊跃教授在国际著名生物学期刊《分子细胞》（Molecular cell）上发表了题为“X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression”的研究论文，解析了CUL4B基因突变相关的人类X连锁智力障碍（X-linked mental retardation ，XLMR）的分子及信号机制。

熊跃教授早年毕业于复旦大学生物系，后赴美国罗彻斯特大学及美国冷泉港实验室攻读博士学位，1993年受聘于美国北卡罗来纳大学，2003年被北卡大学提升为正教授，2005年被北卡大学授予(William R. Kenan)教授称号。曾获北卡大学“Jefferson-Pilot奖”，“美国癌症协会青年研究人员奖”，“Pew学者奖”，“美国国防部乳腺癌研究职业发展奖”，“美国癌症研究协会Gertrude B. Elion研究奖”以及北卡大学“Hettleman学者成就奖”。研究领域为细胞周期、肿瘤抑制、动物模式,蛋白泛素化。在Science，Cancer Res等国际顶级学术期刊发表百余篇论文。

智力发育障碍（mental retardation），又称为精神发育不全或弱智，是儿童期最常见的神经系统疾病之一。引起智力障碍的原因可以是遗传性的，如多基因或单基因突变；也可以是非遗传性的，如神经系统感染，药物滥用，或脑损伤。其主要症状是智力发育迟缓，适应能力低下，注意力不集中等。由于其病因复杂，缺少有效治疗和预防方法，严重影响着人口素质，是医学领域中最重要有待解决的难题之一。X性染色体连锁的基因功能缺陷是智力发育迟缓是智力发育迟缓的主要病因。目前已鉴定出一些与智力障碍相关的基因，例如CUL4B基因突变被证实与X连锁智力低下综合征密切相关。然而目前对于这一基因突变如何导致智力障碍的分子机理尚不明确。

CUL4B属于CULLIN基因家族，该家族成员是泛素/蛋白酶体系统中的关键成员－泛素蛋白连接酶(Ubiquitin Ligase ,E3)的重要组成部分。在这篇文章中，熊跃研究小组证实在细胞核中CUL4B结合到组蛋白H3K4甲基转移酶复合物的核心亚基WDR5促使WDR5泛素化和降解。当研究人员敲除细胞中的CUL4B基因时发现神经元基因启动子区WDR5 以及三甲基化(trimethylated)组蛋白H3赖氨酸4(H3K4me3)富集增多，促使这些基因表达增高。此外，研究人员还证实CUL4B缺失可抑制PC12神经内分泌细胞轴突向外生长，当他们进而去除WRD5时发现这一效应获得了逆转。在接下来的实验中，研究人员证实CUL4B基因突变导致生成了不稳定的CUL4B蛋白，使其维持PC12细胞轴突向外生长的功能受损，从而导致了XLMR的发生。

新研究结果证实了WDR5是CUL4B在调控神经基因表达过程中的一个关键底物，表明表观遗传学改变是导致CUL4B相关的XLMR的一个普遍的致病机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression

CUL4B, encoding a scaffold protein for the assembly of Cullin4B-Ring ubiquitin ligase (CRL4B) complexes, is frequently mutated in X-linked mental retardation (XLMR) patients. Here, we show that CUL4B, but not its paralog, CUL4A, targets WDR5, a core subunit of histone H3 lysine 4 (H3K4) methyltransferase complexes, for ubiquitylation and degradation in the nucleus. Knocking down CUL4B increases WDR5 and trimethylated H3K4 (H3K4me3) on the neuronal gene promoters and induces their expression. Furthermore, CUL4B depletion suppresses neurite outgrowth of PC12 neuroendocrine cells, which can be rescued by codepletion of WDR5. XLMR-linked mutations destabilize CUL4B and impair its ability to support neurite outgrowth of PC12 cells. Our results identify WDR5 as a critical substrate of CUL4B in regulating neuronal gene expression and suggest epigenetic change as a common pathogenic mechanism for CUL4B-associated XLMR.

作者简介：

熊跃　
 
美国北卡罗纳大学生物化学与生物物理系William R.Kenan 教授；IBS 基因组学研究所和分子细胞生物学实验室实验室兼职杰出PI。 　　

1978-1982年就读复旦大学生物系, 获理学学士学位。1984-1989年就读美国罗彻斯特大学生物系，获分子生物学博士学位。1990-1993年获美国冷泉港实验室博士。1993年任美国北卡大学助理教授，1999年: 被北卡大学提升为副教授(终身)，2003年被北卡大学提升为正教授，2005年被北卡大学授予(William R. Kenan)教授称号。曾获北卡大学“Jefferson-Pilot奖”， 北卡大学“Hettleman学者成就奖,“美国癌症协会青年研究人员奖”，“Pew学者奖”，“美国国防部乳腺癌研究职业发展奖”， 以及“美国癌症研究协会Gertrude B. Elion研究奖”。现任北卡罗纳大学Lineberger癌症中心成员，“癌症研究”(Cancer Research) 资深编辑(Senior Editor), 分子与细胞生物学(Molecular and Cellular Biology) 编委, 细胞分裂(Cell Division) 编委, 2002－2005任中国国家自然科学基金评审员,及多家期刊和基金会不定期评审员。

研究领域为干细胞周期、肿瘤抑制、动物模式,蛋白泛素化。