《癌细胞》：揭示“癌中之王”的起源

　　

生物通报道  胰腺癌是恶性度高、预后差的一种肿瘤，患者的5年生存率一般不到5%。由于胰腺的位置隐蔽，早期胰腺癌很难被发现，多数患者确诊时已是晚期，加之病死率极高，因此被称为“癌中之王”。

近日来自加州大学圣地亚哥分校和旧金山分校医学院的科学家们在小鼠中探究了导致胰腺癌（胰腺导管腺癌，PDA）的肿瘤启动事件，他们的研究工作在线发表在11月29日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，或可帮助找到早期癌症的检测方法及治疗。

加州大学圣地亚哥分校儿科糖尿病研究中心主任、儿科学与细胞分子医学教授Maike Sander与加州大学旧金山分校糖尿病中心主任Matthias Hebrok是这一项目的共同课题组领头人。Sander说：“此前人们认为这种癌症起源于胰腺管的上皮细胞。但在本研究中，我们证实胰腺管对于致癌突变几乎没有响应。”

研究揭示另一种称为腺泡细胞的胰腺细胞类型转变为一种导管样细胞启动了肿瘤。研究人员还证实是胰腺癌的重要风险因子——胰腺炎症促使腺泡细胞转变为了导管样肿瘤前体。

当Kras基因突变时有可能导致癌症。Kras基因编码生成的Kras蛋白与各种细胞信号通路、细胞增长及凋亡，或细胞死亡相关。用药剂阻断突变Kras基因活性或蛋白质或许能够阻止肿瘤生长。

研究小组在有或无组织损伤的小鼠中对这些特异的细胞群进行了追踪，证实致癌Kras可以轻易地诱导成体胰腺腺泡细胞而非导管细胞转变为PDA前体，这种损伤称为PanIN。

事实上在成体小鼠胰腺中腺泡细胞远比胰腺管细胞丰富。相比于导管细胞或所谓的泡心细胞（centroacinar cell），腺泡细胞产生PanIN癌前损伤的能力要强100倍。此外，研究证实当腺泡细胞发生PanIN损伤时，它们激活了导管转录因子Sox9。科学家们发现激活Sox9是将腺泡细胞转变为癌前损伤的必要条件。过表达Sox9基因可以促进成体组织细胞中异常的、胰腺炎相关的改变以及Kras诱导的PanIN形成。

表达Sox9的导管细胞和泡心细胞显著耐受Kras诱导的致瘤性转化。这些研究结果表明了腺泡细胞在胰腺癌起始阶段的关键性作用，病指出了Sox9是阻止早期肿瘤启动事件的一个潜在靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of Sox9-Dependent Acinar-to-Ductal Reprogramming as the Principal Mechanism for Initiation of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Tumors are largely classified by histologic appearance, yet morphologic features do not necessarily predict cellular origin. To determine the origin of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), we labeled and traced pancreatic cell populations after induction of a PDA-initiating Kras mutation. Our studies reveal that ductal and stem-like centroacinar cells are surprisingly refractory to oncogenic transformation, whereas acinar cells readily form PDA precursor lesions with ductal features. We show that formation of acinar-derived premalignant lesions depends on ectopic induction of the ductal gene Sox9. Moreover, when concomitantly expressed with oncogenic Kras, Sox9 accelerates formation of premalignant lesions. These results provide insight into the cellular origin of PDA and suggest that its precursors arise via induction of a duct-like state in acinar cells.