Cell子刊：解析端粒酶的组装

加州大学洛杉矶分校的生化学家得到了端粒酶组装所需的关键性蛋白-RNA复合体结构，描述了端粒酶的组装过程，文章发表在Molecular Cell杂志上。

　　

生物通：加州大学洛杉矶分校的生化学家得到了端粒酶组装所需的关键性蛋白-RNA复合体结构。端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，对于癌症和衰老研究非常重要。

研究人员在单细胞生物四膜虫中发现，p65蛋白的末端区域具有一个弹性尾，能够使端粒酶RNA主干弯曲成为下一个蛋白装配的脚手架。对这一过程的了解有助于研究人员对人类和其他生物中类似蛋白的功能进行预测。该文章发表在Molecular Cell杂志上。

单细胞原生动物四膜虫和人类的遗传密码都储存在长链DNA包装而成的染色体中。端粒酶帮助生成端粒，在染色体末端加帽保护DNA不被降解。端粒随着细胞的每次分裂而逐渐缩短，在多次分裂后，被逐步侵蚀只剩下一点的端粒可能引发细胞死亡。

端粒酶活性异常高的细胞可以不断重建其染色体保护帽，使细胞得以无限复制，成为永生细胞，而就目前看来这种永生细胞其实是一种诅咒。在人类绝大多数细胞中端粒酶并不是很活跃，因为永生不死的细胞对人体并没有好处。随着细胞分裂次数的增加，DNA损伤也在细胞中累积，而这些DNA损伤会随着细胞分裂被带入下一代细胞。

过于活跃的端粒酶的危害远比传播DNA错误更大，甚至会导致致死性的后果。在癌细胞中端粒酶尤其活跃，使癌细胞免于自然衰亡。而寻找在关闭癌细胞端粒酶活性的途径，能帮助阻止癌细胞增殖。

研究人员认为阻断酶活性，可以靶标其活性也可以靶标其装配过程。而阻断酶的装配使其不能形成，这和关闭酶活性的效果是一样的。

由于端粒酶与癌症和衰老相关，引起了科学家们广泛的兴趣，而人们对于这种酶的3D结构和这种酶的形成过程却所知甚少。四膜虫的端粒酶催化核心由三部分组成：端粒酶RNA（TER），端粒酶逆转录酶（TERT）和La蛋白家族的p65。

UCLA的这项研究就是旨在分析RNA链和蛋白结合形成端粒酶的过程。研究人员把研究的重点放在端粒酶的关键组分之一p65蛋白上。

p65蛋白的末端是一个柔软的尾部，研究发现这一弹性尾对于蛋白功能很重要，能与端粒酶RNA相互作用。研究人员将p65弹性尾剪掉，发现无尾的p65不能帮助端粒酶组装，而使端粒酶组装严重受阻。

通过X射线晶体结构和核磁共振波谱分析，研究人员检测了p65蛋白结构以及它与端粒酶RNA的互作。研究发现，装配时p65的弹性尾撬开RNA双螺旋链，并使RNA弯曲以便结合端粒酶另一必要组分端粒酶逆转录酶TERT。

P65蛋白不仅帮助TERT组装，还在RNA链末端附近折叠提供保护直到端粒酶组装完成。没有这种保护，裸露的RNA极易被其他酶水解破坏。

p65属于La-motif蛋白家族，在人类和其他多种生物中La-motif蛋白家族都扮演着RNA分子伴侣的角色。这项在低等生物四膜虫中的研究能帮助科学家更好的理解人体内类似蛋白的作用。有很多数据说明蛋白尾对于RNA结合很重要，尤其是丙肝病毒RNA。而现在科学家有望预测蛋白与相应RNA组装和相互作用的过程。

首次发现端粒酶的科学家获得了2009年的诺贝尔奖，他们的研究也使用了四膜虫这一生长在淡水中的纤毛小生物。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Structural Basis for Telomerase RNA Recognition and RNP Assembly by the Holoenzyme La Family Protein p65

Telomerase is a ribonucleoprotein complex essential for maintenance of telomere DNA at linear chromosome ends. The catalytic core of Tetrahymena telomerase comprises a ternary complex of telomerase RNA (TER), telomerase reverse transcriptase (TERT), and the essential La family protein p65. NMR and crystal structures of p65 C-terminal domain and its complex with stem IV of TER reveal that RNA recognition is achieved by a combination of single- and double-stranded RNA binding, which induces a 105 bend in TER. The domain is a cryptic, atypical RNA recognition motif with a disordered C-terminal extension that forms an α helix in the complex necessary for hierarchical assembly of TERT with p65-TER. This work provides the first structural insight into biogenesis and assembly of TER with a telomerase-specific protein. Additionally, our studies define a structurally homologous domain (xRRM) in genuine La and LARP7 proteins and suggest a general mode of RNA binding for biogenesis of their diverse RNA targets.