Nature子刊：找到亨廷顿舞蹈病控制元件

　　

生物通报道：亨廷顿舞蹈病是一种遗传性的大脑疾病，会导致运动障碍和痴呆。在德国约有八千位亨廷顿舞蹈病患者，而且每年新增患者数百人。现在，德国科学家们找到了亨廷顿舞蹈病中的控制元件，该元件将成为治疗亨廷顿舞蹈病的理想靶标，文章发表在Nature Communications杂志上。

亨廷顿舞蹈病通常在35岁到50岁之间发病，迄今为止还是一种致命的不治之症。这种疾病由特定遗传缺陷引起，患者DNA中存在特殊序列的多重拷贝。“健康人体内也有类似的重复序列，但在亨廷顿舞蹈病中，这些序列更长，”德国神经退行性疾病中心DZNE的Dr. Sybille Krauss解释道。

DNA是蛋白质合成的蓝图，DNA出现问题自然会影响到相应的蛋白合成，亨廷顿舞蹈病中的DNA缺陷就改变了“Huntingtin”蛋白。“Huntingtin是生物存活的必要蛋白，这种蛋白可算是个多面手，对许多过程都很重要，”Krauss强调。“该蛋白出现缺陷，会导致脑细胞死亡。”

在这项新研究中，科学家们仔细研究了蛋白合成的关键步骤——翻译。亨廷顿舞蹈病患者的mRNA中，连续 CAG序列异常多，CAG是合成谷氨酰胺的指令。上述重复序列直接导致，Huntingtin蛋白合成时掺入了过多的谷氨酰胺，形成缺陷型蛋白。

研究人员发现，负责调控上述缺陷型蛋白合成的是MID1复合体。“我们发现，该复合体能与信使RNA结合，控制缺陷型Huntingtin蛋白的合成，” Krauss说。”当细胞中MID1复合体的含量降低时，缺陷型蛋白的合成也相应减少。

“如果我们能利用药物影响这一复合体，就可以直接抑制缺陷型Huntingtin蛋白的合成。这一途径将有望对亨廷顿舞蹈病实现标本兼治，” Krauss说。

MID1复合体由MID1、PP2Ac和S6K三种蛋白组成。“已知这三种蛋白对于翻译都很重要，在亨廷顿舞蹈病中，这三种蛋白形成复合体与CAG序列结合。重复序列越长，这种结合也随之增多，”Krauss说。“该复合体与正常序列的结合很弱。”

为分析MID1复合体的影响，以及三组分之间的相互作用，研究人员进行了一系列实验。研究显示，当MID1存在时，PP2Ac和S6K会与RNA结合。若MID1缺失，PP2Ac和S6K就无法与RNA结合。可见，MID1是复合体中的关键成分，它将其他两个蛋白联系起来。

研究人员在体外培养的细胞中下调了MID1的表达，直接导致缺陷型Huntingtin蛋白合成减少，但对正常Huntingtin蛋白并无影响。这进一步说明，MID1复合体特异性靶标CAG序列过长的RNA.

研究人员指出，这种特异性正适宜治疗亨廷顿舞蹈病。“MID1复合体是治疗的理想靶标，通过这一途径能特异性抑制缺陷型Huntingtin蛋白合成，而不影响正常Huntingtin蛋白。这是一个显著优势，因为患者体内也合成正常Huntingtin蛋白，而且这些蛋白对机体很重要。”下一步，研究者们打算开展相应药物的筛选和研发。

 

（生物通编辑：叶予）

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Translation of HTT mRNA with expanded CAG repeats is regulated by the MID1-PP2A protein complex