Cell子刊：血红素转运数十年谜题终得解

　　

生物通报道：铁元素是红细胞的必要组分，但在红细胞之外的铁又是有毒性的。为了生存，机体需要不断地循环利用铁，回收衰老红细胞中90%的铁元素。

亚铁血红素是生物体内的铁元素存在形式，血红素中的铁赋予红细胞血红蛋白携带氧的能力。约在五十年前科学家们就认为，在循环利用衰老红细胞和血红素代谢的过程中一定存在着某种特殊的蛋白“容器”，以便安全转运血红素。现在，马里兰大学、哈佛医学院、NIH和犹他大学医学院的研究人员在研究线虫血红素转运时，发现HRG1蛋白就是人们长期追寻的血红素转运子。这一发现基于人、小鼠、斑马鱼和酵母系统的研究，文章于二月五日发表在Cell旗下的Cell Metabolism杂志上。

“几十年来，人们一直在追寻红细胞循环过程中的血红素转运子。现在我们发现，这一转运子就是我和我学生于2008年在线虫中发现的HRG1蛋白，”文章的通讯作者，领导这项研究的马里兰大学副教授Iqbal Hamza说。

“此外，研究还显示HRG1基因突变可能是人类铁代谢遗传病的病因，”他说。

这项发现是Hamza及其实验室为血红素转运领域做出的又一大贡献。继2008年发现了HRG1转运蛋白之后（见Nature：缺血线虫提供贫血重要线索），2011年Hamza又于在Cell上发表文章描述了线虫体内的另一个相关蛋白HRG3。Hamza指出，线虫用HRG3介导的通路来转运血红素，该通路也是阻断一些寄生虫繁殖的理想靶标，这些寄生虫以宿主红细胞的血红蛋白为食。

Hamza的发现有助于开发新药治疗相关寄生虫感染和铁代谢/铁缺乏症，这类寄生虫感染影响了全球超过四分之一的人口，而铁缺乏症也是世界上主要的营养失调之一。现在Hamza已经与人合作开办了一家公司（Rakta Therapeutics, Inc.），专门致力于开发靶标寄生虫HRG1和HRG3转运子的药物。

血红素与线虫

从酵母到人类，血红素中的铁元素对生物健康很重要，因为它负责结合生存所需的氧和其他气体。由于血红素是有毒性的，科学家们一直在寻找在细胞间安全转运血红素的蛋白。然而这并不容易，因为这些生物体内的血红素生成过程很复杂，难以进行血红素转运通路的研究。

Hamza于2003年开始研究血红素转运，他在传统细菌和小鼠模型中的研究均告失败。之后Hamza转而使用线虫，线虫没有血红素但依赖摄取血红素存活，它也没有血液但却与人类共享许多基因。研究人员可以控制线虫食用的血红素量，也能够确定血红素进入线虫肠道的确切位置。此外，由于线虫是透明的，人们可以在显微镜下观察它摄取血红素的过程。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

HRG1 Is Essential for Heme Transport from the Phagolysosome of Macrophages during Erythrophagocytosis

Adult humans have about 25 trillion red blood cells (RBCs), and each second we recycle about 5 million RBCs by erythrophagocytosis (EP) in macrophages of the reticuloendothelial system. Despite the central role for EP in mammalian iron metabolism, the molecules and pathways responsible for heme trafficking during EP remain unknown. Here, we show that the mammalian homolog of HRG1, a transmembrane heme permease in C. elegans, is essential for macrophage iron homeostasis and transports heme from the phagolysosome to the cytoplasm during EP. HRG1 is strongly expressed in macrophages of the reticuloendothelial system and specifically localizes to the phagolysosomal membranes during EP. Depletion of Hrg1 in mouse macrophages causes attenuation of heme transport from the phagolysosomal compartment. Importantly, missense polymorphisms in human HRG1 are defective in heme transport. Our results reveal HRG1 as the long-sought heme transporter for heme-iron recycling in macrophages and suggest that genetic variations in HRG1 could be modifiers of human iron metabolism.