PNAS：人类基因连接组，寻找疾病的根源

　　

生物通报道：许多疾病都属于单基因病，又称孟德尔遗传病。目前，在这类患者体内鉴定致病基因，往往会得到数百个潜在致病基因，使科学家们难以从中精确到单个致病基因。现在，洛克菲勒大学科学家领导的研究团队，建立了人类基因连接组HGC（human gene connectome），帮助人们大大简化了寻找这类致病基因的过程。

高通量的基因组数据会揭示患者体内的大量基因突变，人们往往很难确定是哪个突变使特定患者发病。不过，疾病发病机理背后总存在着特定生理学通路的改变，因此患者之间具有一定程度上的表型共性。研究人员对整个人类基因网络进行了分析，明确了基因之间的生物学距离、路径和分离程度，并将这套信息称为人类基因连接组HGC。文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

文章的第一作者Yuval Itan是一位生物信息学家，他开发了生成人类基因连接组的电脑程序，该程序所使用的法则与GPS导航设备类似。研究人员指出，人类基因连接组HGC是研究孟德尔遗传疾病的独特途径，能够解读患者体内丰富的遗传学数据，引导后续实验研究。

“高通量的基因组测序技术生成了大量的数据，常常需要几个月来进行分析，”Itan说。“我们相信，人类基因连接组将为寻找致病突变提供一条捷径。”

Itan及其同事利用人类基因连接组进行了致病基因预测。TLR3基因是单纯疱疹病毒性脑炎HSE（herpes simplex encephalitis）中的重要基因，这种疾病是疱疹病毒引起，会对易感儿童造成显著的大脑损伤。

领导这项新研究的Jean-Laurent Casanova曾发现，在HSE患儿体内，TLR3基因或者与之功能相关的基因发生了突变。换而言之，这些基因与TLR3的生物学距离很短。由此研究人员认为，HSE的新致病基因与TLR3基因的生物学距离也比较近。

他们对两个携带TBK1基因突变的患者进行了外显子组测序，外显子组是指基因组中编码蛋白的所有DNA。“患者的外显子组具有数百个发生潜在致病突变的基因，”Itan说。“在其中寻找单个致病基因并不容易。”Itan及其同事通过程序预计了这些基因与TLR3的生物学接近程度，并在此基础上进行排序，发现两名患者的TBK1都排在最前列。

研究人员还利用TLR3连接组，成功预测了另外两个基因EFGR和SRC。验证实验显示，这些基因的确是TLR3通路的一部分。此外，他们也应用其他基因连接组，对Ehlers-Danlos综合症和感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss）进行了致病基因预测。

“在大量潜在基因中寻找单个致病基因，无异于大海捞针。而人类基因连接组能够预测目标基因之间的路径和距离，是解决上述问题的理想途径，”Itan说。他指出，这项研究将帮助人们更方便的寻找孟德尔遗传病的致病基因，大大推动人类遗传学领域的发展。现在，HGC及相关程序可以免费在网上获取（http://lab.rockefeller.edu/casanova/HGC）。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The human gene connectome as a map of short cuts for morbid allele discovery

High-throughput genomic data reveal thousands of gene variants per patient, and it is often difficult to determine which of these variants underlies disease in a given individual. However, at the population level, there may be some degree of phenotypic homogeneity, with alterations of specific physiological pathways underlying the pathogenesis of a particular disease. We describe here the human gene connectome (HGC) as a unique approach for human Mendelian genetic research, facilitating the interpretation of abundant genetic data from patients with the same disease, and guiding subsequent experimental investigations. We first defined the set of the shortest plausible biological distances, routes, and degrees of separation between all pairs of human genes by applying a shortest distance algorithm to the full human gene network. We then designed a hypothesis-driven application of the HGC, in which we generated a Toll-like receptor 3-specific connectome useful for the genetic dissection of inborn errors of Toll-like receptor 3 immunity. In addition, we developed a functional genomic alignment approach from the HGC. In functional genomic alignment, the genes are clustered according to biological distance (rather than the traditional molecular evolutionary genetic distance), as estimated from the HGC. Finally, we compared the HGC with three state-of-the-art methods: String, FunCoup, and HumanNet. We demonstrated that the existing methods are more suitable for polygenic studies, whereas HGC approaches are more suitable for monogenic studies. The HGC and functional genomic alignment data and computer programs are freely available to noncommercial users from http://lab.rockefeller.edu/casanova/HGC and should facilitate the genome-wide selection of disease-causing candidate alleles for experimental validation.