Nature子刊：呼吸带来的威胁

　　

生物通报道：细胞中DNA突变的累积，可能危害整个有机体，引发癌症等致命的疾病。日前，慕尼黑大学LMU的研究人员解析了呼吸作用的负面影响，揭示了呼吸作用副产物在DNA双螺旋中引入错配的具体机制。文章发表在Nature旗下的Nature Chemical Biology杂志上。

细胞的DNA控制着细胞的正常功能，以及机体中各细胞类型的形成。这些指令编码在由ATGC四种碱基组成的DNA序列中。如果细胞的DNA序列发生了随机突变，就会引起细胞功能紊乱，导致不受控制的细胞增殖，从而形成恶性肿瘤。

许多因素都可能诱发这样的突变，例如细胞的呼吸作用。呼吸作用是细胞氧化分解有机物并产生能量的化学过程，这些能量可供细胞执行其正常功能。不过，呼吸作用也会生成高度活跃的活性氧，对DNA造成损害，嘌呤碱基G和A对这类损伤特别敏感。

“活性氧会诱导生成8-oxo-G和FaPy-G，形成两种不同的DNA损伤，”LMU的化学系教授Thomas Carell说。Carell及其团队于2004年，明确了8-oxo-G引发DNA突变的具体机制。现在，他们又在这项新研究中，描述了FaPY-G向DNA双螺旋引入碱基错配的过程。

在正常情况下，DNA双螺旋链中的G应与C配对。但呼吸作用产生的活性氧，会将鸟嘌呤碱基转化为FaPy-G。“我们的研究显示，在细胞分裂前的DNA复制过程中，FaPy-G会与腺嘌呤相互作用，形成FaPy-G与腺嘌呤的配对。这是一种异常，因为正常情况下，未被修饰的鸟嘌呤并不与腺嘌呤配对，”Carell 说。

随后，DNA修复机制会将FaPy-G视为异常，并通过修复酶将其切除。根据碱基互补配对原则，去除FaPy-G所留下的空缺由T填补，使原本的GC碱基对变成了AT碱基对。这一过程使DNA双螺旋发生突变，给细胞带来了潜在的风险。

研究人员指出，出现上述情况是因为，在DNA复制过程中，细胞的损伤控制系统很难将正常鸟嘌呤碱基与其异常衍生物FaPy-G区分开。“这样的缺陷随后导致腺嘌呤的错配。这一机制是肿瘤发生的主要原因之一，”Carell说。“可以这么说，细胞的每一次呼吸，都使癌症的患病风险增加了一点。”

为何FaPy-G往往能够避开细胞的侦查和校正系统？研究人员认为，进一步解析这一问题，可以帮助人们治疗癌症。在这些信息的基础上，人们可以通过抑制肿瘤细胞的DNA修复机制，增强这些细胞对化疗药物的敏感度。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Unexpected non-Hoogsteen–based mutagenicity mechanism of FaPy-DNA lesions

8-Oxopurines (8-oxodG and 8-oxodA) and formamidopyrimidines (FaPydG and FaPydA) are major oxidative DNA lesions involved in cancer development and aging. Their mutagenicity is believed to result from a conformational shift of the N9-C1′ glycosidic bonds from anti to syn, which allows the lesions to form noncanonical Hoogsteen-type base pairs with incoming triphosphates during DNA replication. Here we present biochemical data and what are to our knowledge the first crystal structures of carbocyclic FaPydA and FaPydG containing DNA in complex with a high-fidelity polymerase. Crystallographic snapshots show that the cFaPy lesions keep the anti geometry of the glycosidic bond during error-free and error-prone replication. The observed dG·dC→dT·dA transversion mutations are the result of base shifting and tautomerization.