Science解析哮喘的病因机制

在发表于8月16日《科学》（Science）杂志上的一份研究报告中，Corry和同事们描述了一个称作为TLR4（toll-like receptor 4）的分子在激起先天或速发反应，驱动过敏性疾病和哮喘中起关键性的作用。

　　

生物通报道  来自Baylor医学院医学系免疫学、过敏和风湿病部主任，医学系教授David Corry博士将过敏反应比作为计算机。“计算机的核心是它的CPU或集成电路芯片。而我们正在寻找驱动过敏性疾病的芯片。”

在发表于8月16日《科学》（Science）杂志上的一份研究报告中，Corry和同事们描述了这一芯片的一个重要组件——一个称作为TLR4（toll-like receptor 4）的分子在激起先天或速发反应，驱动过敏性疾病和哮喘中起关键性的作用。

当免疫系统领导它的军队击退一种入侵生物或是类似入侵者的物质时，哮喘是这一战争的组成部分。发生的战斗会对人类呼吸道和肺造成重大的影响，通常会导致强烈及潜在致命的反应——哮喘。

2002年，Corry和他的同事们发现，蛋白水解酶（proteinase）在启动适应性免疫反应，促使生成适应性免疫系统T细胞和B细胞中发挥重要的作用。适应性免疫系统特异性针对变应原，Corry知道更为迅速的先天免疫系统也在哮喘和过敏中发挥了重要作用。

“如果你将许多的蛋白水解酶给予小鼠，它们会诱导一种与哮喘相似的过敏疾病，“他说。

在获得这一关于适应性免疫系统的重要研究发现后，研究人员将注意力放到了先天免疫系统的难题上。

“蛋白水解酶和哮喘之间的联系是什么？”该领域其他的研究工作指出了另一个称作为TLR4的免疫分子，人们过去认为TLR4具有激活2 型辅助性T 细胞(T helper type 2 cells, Th2)的作用。

Corry和同事们发现，蛋白水解酶分解了称之为纤维蛋白原（fibrinogen）的蛋白，留下的碎片通过重要的TLR4发送信号，激活了先天免疫系统细胞——呼吸道巨噬细胞和上皮细胞。

Corry 说：“TLR4并非Th2反应的必要条件。但Th2反应依赖于蛋白水解酶。当在培养物中巨噬细胞被纤维蛋白原裂解产物激活时，你便获得了极好的激活。在呼吸道中，相同的纤维蛋白原片段是引起阻碍呼吸的凝血过程的一个组成部分。”

在新研究中，Corry利用生成蛋白水解酶的真菌作为哮喘的环境触发因子。当接触到蛋白水解酶、活力真菌或其他触发因子时，缺失TLR4的实验室小鼠不会启动强有力的过敏呼吸道疾病，但却有正常的Th2免疫。

“为什么我们的机体要这样做？”Corry说答案非常的简单但又复杂。这一系统的形成使得生物体能够在感染致死性生物例如真菌时存活下来。而实现这一过程的机制非常复杂。在这一“生存模型”中，免疫系统产生了可造成自身疾病的症候。

Corry说，针对诸如真菌等生物隐伏的袭击，如果放任不理则可能致命，哮喘可能是更好的选择。如果你不击退真菌，它们将会感染你。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cleavage of Fibrinogen by Proteinases Elicits Allergic Responses Through Toll-Like Receptor 4

Proteinases and the innate immune receptor Toll-like receptor 4 (TLR4) are essential for expression of allergic inflammation and diseases such as asthma. A mechanism that links these inflammatory mediators is essential for explaining the fundamental basis of allergic disease but has been elusive. Here, we demonstrate that TLR4 is activated by airway proteinase activity to initiate both allergic airway disease and antifungal immunity. These outcomes were induced by proteinase cleavage of the clotting protein fibrinogen, yielding fibrinogen cleavage products that acted as TLR4 ligands on airway epithelial cells and macrophages. Thus, allergic airway inflammation represents an antifungal defensive strategy that is driven by fibrinogen cleavage and TLR4 activation. These findings clarify the molecular basis of allergic disease and suggest new therapeutic strategies.