Nature子刊发现多种癌症的关键靶点

　　

生物通报道：来自美国贝勒医学院的一组研究人员发现，一种称为钙黄绿素（calcein）的化合物能抑制蛋白TopBP1（topoisomerase IIβ-binding protein 1）, 这种蛋白用于确保DNA在需要的时候能进行自我拷贝，当这个过程由于DNA损伤受到阻滞的时候，这个蛋白也可以召集清理蛋白。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志在线版上。

文章作者，贝勒医学院血液学&肿瘤学助理教授Weei-Chin Lin说，“"许多固体肿瘤的恶化过程是由多种常见途径解除调控导致的，”比如retinoblastoma （Rb）途径、PI (3) K/Akt 途径和 p53 通路，这些途径的调控一旦被解除，那么就会导致TopBP1的积累和结构改变。

Lin研究组之前的研究曾发现，TopBP1能通过抑制E2F1的作用，并协同p53突变抑制癌症中的细胞凋亡，也就是程序性死亡（TP53 是一种抑癌基因）。当它发生突变或缺失的时候，就无法阻止肿瘤的形成，而且突变的p53 蛋白还会变为促进癌症发展。

在最新这项研究中，研究人员通过体外细胞培养和小鼠实验，发现钙黄绿素能抑制 TopBP1的这些活性。

研究人员指出钙黄绿素是抑制 TopBP1的一种重要化合物，而且这种化合物在小鼠癌症模型中也表现出抑癌活性。

钙黄绿素又名3,3'-双(甲胺二乙酸)荧光素，荧光素络合腙，常在分析化学中作为配合指示剂用于钙、锶、钡、铜、锰、硫、铁、钴、镁的测定。

TopBP1也是在大脑形成早期防止DNA损伤累积中起不可或缺作用的蛋白，此前的研究曾表明在细胞分裂前分子复制过程中发育中的大脑细胞会借助于TopBP1来防止DNA链发生断裂。研究人员还证实大脑发育初期干细胞和称之为祖细胞的未成熟细胞相比于后期的祖细胞对未修复的DNA损伤更加敏感。尽管相比于干细胞，祖细胞发育程度更深一些，但它仍具有能力形成多种特化的神经细胞其中一种类型。

在这项研究中，研究人员对小鼠发育大脑中不同发育阶段的祖细胞中TopBP1缺失所造成的影响进行了追踪。研究人员发现在早期祖细胞中敲除该蛋白损害最严重。这些快速分化的细胞生成了新一代祖细胞导致与记忆、视觉、运动和感觉相关的皮质发生结构改变。在早期祖细胞中沉默TopBP1，会导致皮质永不发育。而在一两天后敲除负责大脑和神经系统发育的祖细胞中的TopBP1，则呈现出不太严重的缺陷。

这种在缺失TopBP1后生成的祖细胞同样充满了断裂的DNA链。在早期和晚期的祖细胞中，未修复的DNA损伤均可导致激活细胞自杀信号的p53基因开启。

（生物通：万纹）