华裔终身教授Cancer Cell解析p53调控新机制

　　

生物通报道：来自北卡罗莱纳大学教堂山分校等处的研究人员发表了题为“Regulation of p53 by Mdm2 E3 Ligase Function Is Dispensable in Embryogenesis and Development, but Essential in Response to DNA Damage”的文章，通过构建构建 Mdm^2Y487A 敲除小鼠，揭示了Mdm2 E3 连接酶在对p53进行调控的一种可能特性，这将为解释这一途径在治疗过程中如何被靶定提出新的观点。

这一研究成果公布在8月11日Cancer Cell杂志上，文章的通讯作者是北卡罗莱纳大学教堂山分校张彦平（Yanping Zhang，音译）教授，张教授主要研究肿瘤抑制因子p53在肿瘤中的复杂网络调控，以及Mdm2-p53信号通路中信号分子的调控机制，对Mdm2-p53通路及其调控的研究具有重要贡献。

p53为肿瘤抑制蛋白（也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白），属于最早发现的肿瘤抑制基因（或抑癌基因）之一。p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。因此，p53蛋白被称为基因组守护者。总而言之，其角色为保持基因组的稳定性，避免突变发生。在遏制肿瘤细胞生长、DNA修复、以及细胞程序化死亡等方面扮演着十分重要的角色。通常50%以上的癌症病人中p53基因发生了突变。

在p53调控作用机制中，由Mdm2 E3泛素连接酶介导的p53降解是公认的一种主要调控机制——p53主要被E3泛素连接酶Mdm2所调节，Mdm2泛素化p53，然后由蛋白酶体所降解。Mdm2除了具有泛素连接酶的作用外，现在已经广泛的认为它还能够抑制p53的转录活性，这主要是通过它结合并掩盖p53的反式激活结构域所致。

此前，张教授研究组曾针对Mdm2对p53活性的抑制作用展开研究，他们发现Mdm2抑制p300-p53之间的相互作用，Mdm2与Mdmx之间的相互作用都需要完整地RING结构域。

在此基础上，研究人员又进一步分析了这种抑制作用在体内的意义，研究人员通过构建 Mdm^2Y487A 敲除小鼠，发现这种突变能抑制Mdm2 E3连接酶功能，并且也不会影响其与同源物MdmX的结合。

而且令研究人员感到惊讶的是，Mdm^2Y487A/Y487A 小鼠可以存活下来，并正常发育成了成年小鼠。虽然破坏 Mdm2 E3 连接酶功能，会令p53 蛋白积聚，但是p53 转录活性仍然较低，但是如果给小鼠施加亚致死应力（sublethal stress），就会导致p53过分活跃，Mdm^2Y487A/Y487A 小鼠出现p53依赖性的死亡。

这些研究结果揭示了Mdm2 E3 连接酶在对p53进行调控的一种可能特性，这将为解释这一途径在治疗过程中如何被靶定提出新的观点。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Regulation of p53 by Mdm2 E3 Ligase Function Is Dispensable in Embryogenesis and Development, but Essential in Response to DNA Damage

Mdm2 E3 ubiquitin ligase-mediated p53 degradation is generally accepted as the major mechanism for p53 regulation; nevertheless, the in vivo significance of this function has not been unequivocally established. Here, we have generated an Mdm2Y487A knockin mouse; Mdm2Y487A mutation inactivates Mdm2 E3 ligase function without affecting its ability to bind its homolog MdmX. Unexpectedly, Mdm2Y487A/Y487A mice were viable and developed normally into adulthood. While disruption of Mdm2 E3 ligase function resulted in p53 accumulation, p53 transcriptional activity remained low; however, exposure to sublethal stress resulted in hyperactive p53 and p53-dependent mortality in Mdm2Y487A/Y487A mice. These findings reveal a potentially dispensable nature for Mdm2 E3 ligase function in p53 regulation, providing insight that may affect how this pathway is targeted therapeutically.