Cell杂志最受关注十篇文章（2月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Hanahan et al.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
Cell, Vol. 144, Issue 5

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Engineering Complex Synthetic Transcriptional Programs with CRISPR RNA Scaffolds

为了和病毒或入侵核酸进行斗争，细菌采用了多种防御机制。以CRISPR序列为核心的适应性核酸免疫系统就是其中之一。在CRISPR和CRISPR相关蛋白（Cas）的帮助下，细菌可以在小RNA分子的引导下，靶标和沉默入侵者的遗传信息。近年来，CRISPR系统已经成为了炙手可热的基因编辑工具，掀起了一股全球性的基因组编辑热潮。

日前，加州大学的科学家们开发了一种CRISPR支架RNA（scRNA）。scRNA编码了靶位点和调控功能，能同时实现对不同基因的激活和抑制。

真核生物的细胞有着复杂的转录程序，特异性的调控复合体通过不同途径调节着基因组的不同位点。研究人员根据这一原则，以 CRISPR为基础设计了适用于酵母和人类细胞的人工转录程序。

Reduced expression of MYC increases longevity and enhances healthspan

多年以来MYC一直是科学家们研究的热点，这种转录因子能促进细胞增殖，在绝大多数人类癌症中存在过表达。然而，MYC与健康的关系不仅是这么简单。一月二十二日Cell杂志上发表的一项研究表明，Myc基因只有一个拷贝的小鼠比野生小鼠活得更长而且更加健康。

为了研究细胞衰老，Brown大学John Sedivy团队建立了缺乏一个Myc拷贝的基因工程小鼠。出乎他们意料的是，这种操作并没有促进细胞衰老，反而延长了小鼠的寿命。“我们这些小鼠很长寿，而且相当正常和健康，”Sedivy说。

Development and Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering
Hsu et al.
Cell, Vol. 157, Issue 6

麻省理工学院的张锋（Feng Zhang）博士发表的综述文章，文章指出上世纪70年代开发出重组DNA技术标志着一个生物学新时代的开始。第一次，分子生物学家们获得了操控DNA分子的能力，使得研究某些基因以及利用它们来开发出新型的医学和生物技术变为可能。近年来，基因组工程学技术取得的进展引发了一场生物研究新革命。不再是在脱离基因组的背景下研究DNA，研究人员现在可以在几乎所有选择的生物体中直接编辑或是调控DNA序列的功能，使得他们能够阐明系统水平上基因组的功能组织，并鉴别出因果遗传变异。

广义上讲，基因组工程学就是指对基因组，它的环境（例如表观遗传标记），或它的输出信号（例如转录本）进行靶向修饰的过程。能够在真核生物，尤其是哺乳动物细胞中轻易及有效地做到这一点，为改变基础科学、生物技术和医药带来了极大的希望。

Dopamine Controls Systemic Inflammation through Inhibition of NLRP3 Inflammasome

近日，中国科学技术大学教授周荣斌研究组、田志刚研究组与北京蛋白质组研究中心丁琛研究组合作，在NLRP3炎症小体调控机制研究方面取得重要突破，发现神经递质多巴胺可以通过抑制NLRP3炎症小体缓解神经炎症和系统炎症。

炎症小体是一种由细胞浆内天然免疫识别受体参与组装的多蛋白复合物，能够介导 IL-1 等多种炎症介质的产生，对炎症反应的发生至关重要，并参与肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等多种人类炎症相关重大疾病的发生发展。由于炎症小体在炎症性疾病发生中的关键作用，其活化必然受到机体严格的调控，但是炎症小体活化的调控机制还很不清楚。该项工作中研究人员发现神经递质多巴胺可以很好地抑制巨噬细胞中NLRP3炎症小体的活化，从而抑制IL-1等炎症因子的分泌。进一步的研究发现多巴胺可以通过其受体DRD1诱导NLRP3的泛素化和降解。多巴胺诱导的NLRP3泛素化和降解依赖一种E3连接酶MARCH7。最后研究者还发现多巴胺可以通过对NLRP3炎症小体的抑制缓解神经炎症导致的多巴胺神经元损伤以及外周炎症导致的腹腔炎。该项工作不仅发现了一种NLRP3炎症小体的内源性调控机制，还为炎症性疾病的治疗提供了潜在的干预靶点。

Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors
Takahashi et al.
Cell, Vol. 126, Issue 4

这篇是干细胞研究领域的经典文章，到目前为止，能够树立具有分化成构成身体各式各样细胞之分化万能性之细胞来源，主要为来自于胚盘胞期之内部细胞块所培养而成之胚胎干细胞，或是由胚胎干细胞和体细胞所融合之细胞，抑或是由生殖细胞培养而得之细胞。然而，iPS细胞的制作，是首度没有使用受精卵或是胚胎干细胞而创造出具有万能分化能力之干细胞。

在理论上，具有万能分化性之细胞，可以经过基因诱导分化之手段，使其分化成为身体中所有之组织与器官。如果使用人类病患自身细胞所创造出之iPS细胞，则培养出之组织或是器官作为移植回原患者身体内时，将可避开自身免疫系统之攻击之难题。另一方面，以往人类胚胎干细胞所产生之道德伦理问题，也可以取得根本的解决方式。因此，iPS细胞可成为再生医学中，备受注目之重要的细胞来源。

除了再生医学之应用之外，利用患者本身之细胞所形成之iPS细胞，将其做特定细胞诱导分化后，可以成为良好之人类细胞研究材料，解决以往人类组织细胞索取上之困难点，也可以成为研究致病机转之良好研究材料。另外，由于由患者本身体细胞得来，可以获得具有“个别性”、“专一性”之细胞材料，可以针对药剂或是成为毒性评估的最佳平台。一方面也提供为转译医学之最佳测试材料。也因此，iPS细胞的制作与发现，也成为医学、药学或是食品等之安全实验平台。

Elimination of Unfit Cells Maintains Tissue Health and Prolongs Lifespan

最近，瑞士伯尔尼大学的一组研究人员，通过激活一个可破坏不健康细胞的基因，大大延长了果蝇的寿命。这些结果也为人类抗衰老研究开辟了新的可能性。

长生不老一直是人类的梦想，科学家们对于这个目标的探索从而停步，相关研究：缺乏一种特殊蛋白质的小鼠更长寿。例如，在许多古老的神话当中，长生不老是区分人类和神明的一个特性。最近，生物学研究试图通过研究模式生物（如小鼠和果蝇），来延长人类的寿命。瑞士伯尔尼大学细胞生物学研究所的研究人员，在Eduardo Moreno的带领下，开发出一种新方法，根据改进的体内最佳细胞选择，来延长果蝇的寿命。

Extensive Strain-Level Copy-Number Variation across Human Gut Microbiome Species

科学家们首次在肠道菌群中大规模分析了菌种内部的基因变异。

人类消化道中居住着大量的微生物，它们被统称为肠道微生物组。肠道微生物组在人类代谢食物、抵御感染和应答药物等过程中起到了重要的作用。许多人类疾病都与微生物组失衡有关。

我们知道肠道菌群的菌种组成是因人而异的，而一项大规模宏基因组进一步揭示了微生物组惊人的复杂性。华盛顿大学的科学家们发现，人们共有的一些细菌中，还存在着广泛的菌株差异。

（生物通：万纹）