Cancer cell：抗癌药物紫杉醇对谁最起效

美国桑福德-伯纳姆医学研究所的研究人员发现了一种机制，可以解释一些乳腺癌肿瘤对特异的化疗产生反应而另一些则无反应的原因。研究结果突出强调了癌症发展必需的一种营养物质——谷氨酰胺的水平是乳腺癌对于选择性抗癌疗法产生反应的决定因子，并鉴别出了可用来判断乳腺癌治疗潜在预后及患者分层的一种与谷氨酰胺摄取相关的标记物。

　　

生物通报道 美国桑福德-伯纳姆医学研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)的研究人员发现了一种机制，可以解释一些乳腺癌肿瘤对特异的化疗产生反应而另一些则无反应的原因。研究结果突出强调了癌症发展必需的一种营养物质——谷氨酰胺的水平是乳腺癌对于选择性抗癌疗法产生反应的决定因子，并鉴别出了可用来判断乳腺癌治疗潜在预后及患者分层的一种与谷氨酰胺摄取相关的标记物。

桑福德-伯纳姆医学研究所科学主任Ze'ev Ronai博士说：“我们的研究表明，一种叫做RNF5的蛋白决定了乳腺癌对最常用的化疗药物紫杉醇（paclitaxel）的反应（延伸阅读：Cell揭示抗癌药物紫杉醇作用机制 ）。紫杉醇属于一类叫做紫杉烷类（Taxanes）的药物，是通过在细胞内触动一种应激反应转而促进RNF5与谷氨酰胺摄取蛋白互作来发挥作用。我们发现这种互作导致了谷氨酰胺载体蛋白降解，使得乳腺癌肿瘤谷氨酰胺供应不足而致敏死亡。”

这些结果在线发表在3月9日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

尽管一段时间以来研究人员已经知道许多的肿瘤细胞类型依赖于谷氨酰胺实现生长和生存，但却不清楚谷氨酰胺摄取的调控机制。新研究结果证实了RNF5在控制谷氨酰胺摄取以及在对抗肿瘤发展中发挥重要作用。这些结果还表明了，测试肿瘤RNF5和谷氨酰胺载体蛋白例如SLC1A5的水平或可用来鉴别出哪些患者最适合以紫杉烷类为基础的治疗。

Ronai说：“并不是所有的肿瘤都会对紫杉醇治疗产生反应。利用500多个乳腺癌患者样本，我们发现了只有30%的肿瘤显示高水平的RNF5和低水平的谷氨酰胺载体蛋白——是对紫杉醇产生反应最佳的状况。”

论文的共同作者、MD安德森癌症中心系统生物学系主任Gordon Mills说：“了解决定抗癌药物反应的这些类型的细胞机制和肿瘤特征，可以促成更好的患者分层以及改良治疗方法。辨别出并靶向与乳腺癌细胞行为相关的一些关键信号通路，有潜力提高治疗的效力并降低其毒性。”

Ronai说：“我们也利用这群患者测试了将谷氨酰胺载体蛋白作为预后标记物检测其水平的预测价值。我们的结果表明，这些蛋白是一种优秀的患者预后标志物，和当前使用的一些标记物一样好。”

“我们已开始将谷氨酰胺载体蛋白作为乳腺癌的一种潜在治疗靶点来筛查它的抑制剂。”同时Ronai还在其他的肿瘤类型中调查谷氨酰胺控制机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Regulation of Glutamine Carrier Proteins by RNF5 Determines Breast Cancer Response to ER Stress-Inducing Chemotherapies

Many tumor cells are fueled by altered metabolism and increased glutamine (Gln) dependence. We identify regulation of the L-glutamine carrier proteins SLC1A5 and SLC38A2 (SLC1A5/38A2) by the ubiquitin ligase RNF5. Paclitaxel-induced ER stress to breast cancer (BCa) cells promotes RNF5 association, ubiquitination, and degradation of SLC1A5/38A2. This decreases Gln uptake, levels of TCA cycle components, mTOR signaling, and proliferation while increasing autophagy and cell death. Rnf5-deficient MMTV-PyMT mammary tumors were less differentiated and showed elevated SLC1A5 expression. Whereas RNF5 depletion in MDA-MB-231 cells promoted tumorigenesis and abolished paclitaxel responsiveness, SLC1A5/38A2 knockdown elicited opposing effects. Inverse RNF5hi/SLC1A5/38A2lo expression was associated with positive prognosis in BCa. Thus, RNF5 control of Gln uptake underlies BCa response to chemotherapies.