两篇Cell子刊解析基底细胞癌耐药性

SMO（Smoothened）抑制剂如Vismodegib，已被批准用于局部晚期和转移性基底细胞癌的治疗。大多数患者接受Vismodegib治疗后，获得了显著的临床益处，但是一些患者往往会产生耐药性。三月九日在Cell子刊《Cancer Cell》发表的两篇论文，探讨了基底细胞癌耐药性的机制。

　　

生物通报道：基底细胞癌(basal cell carcinoma) 是皮肤癌最常见类型之一，又称基底细胞上皮瘤(basal cell epithelioma) 、基底样细胞瘤侵蚀性溃疡等，是源于表皮基底细胞或毛囊外根鞘的上皮性低度恶性肿瘤。本病由Jacob于1827年首先描述，但到1902年才由Krompecher将其与其他上皮性肿瘤明确区分。其特点是发展缓慢呈浸润性生长，但很少有血行或淋巴道转移，恶性程度较低，根据其分化的方向可分为毛发、皮脂腺、顶泌汗腺或汗腺4类良性附属器肿瘤。

SMO（Smoothened）抑制剂已进入临床研究用于治疗多种癌症。如Vismodegib，已被批准用于局部晚期和转移性基底细胞癌的治疗。大多数患者接受Vismodegib治疗后，获得了显著的临床益处，但是一些患者往往会产生耐药性。三月九日在Cell子刊《Cancer Cell》发表的两篇论文，探讨了基底细胞癌耐药性的机制。延伸阅读：《自然通讯》：抗击皮肤癌耐药性的新方法。

在题为“Genomic Analysis of Smoothened Inhibitor Resistance in Basal Cell Carcinoma”的研究中，来自美国基因泰克公司（Genentech Inc）、密歇根大学和斯坦福大学等研究机构的研究人员，对肿瘤活检进行了基因组分析，发现vismodegib耐药性与Hedgehog (Hh)通路再活化有关，主要是通过药物靶点SMO的突变，在较小程度上是通过SUFU和GLI2的并发拷贝数变化。SMO突变可直接损害药物结合，或者在不同的水平上激活SMO。此外，该研究小组发现了瘤内异质性的证据，表明要克服这种耐药性，就必需各种治疗方法相结合，在多个水平上靶定Hh通路的组件。

另一项研究题为“Smoothened Variants Explain the Majority of Drug Resistance in Basal Cell Carcinoma”，是由斯坦福大学医学院的研究人员完成。在这项研究中，研究人员在50%的耐药性基底细胞癌中发现了SMO突变，表明存在SMO抑制剂的情况下这些突变可保持Hedgehog信号。变化包括定义抑制剂结合部位的四个配体结合口袋突变，和赋予固有活性和抑制剂耐药性的四个变种，从而阐明了确保受体自动抑制的关键残基。当存在SMO抑制剂的情况下，含有任何一种SMO突变体的肿瘤细胞，可有效地战胜含有野生型SMO的细胞。最后，该研究指出，两种SMO变体对aPKC-ι/λ或GLI2抑制剂（作用于SMO的下游）有反应，为GLI拮抗剂的临床应用奠定了基础。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Hayley J. Sharpe et al. Genomic Analysis of Smoothened Inhibitor Resistance in Basal Cell Carcinoma. Cancer Cell, Volume 27, Issue 3, p327-341, 9 March 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2015.02.001

Scott X. Atwood et al. Smoothened Variants Explain the Majority of Drug Resistance in Basal Cell Carcinoma. Cancer Cell, Volume 27, Issue 3, p342-353, 9 March 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2015.02.002