南京大学张青教授Cell子刊揭示细胞信号调控新机制

　　

生物通报道  来自南京大学、德克萨斯西南医学中心的研究人员在新研究中证实，Usp7/HAUSP使得Ci/Gli去泛素化调控了Hedgehog (Hh)信号。这一重要的研究发现发布在6月25日的《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上。

南京大学模式动物研究所的张青（Qing Zhang）教授以及美国得克萨斯大学西南医学中心发育生物学和药理学系的蒋进（Jin Jiang）教授是这篇论文的共同通讯作者。

Hh信号通路是胚胎发育过程中各种组织生长和图式发育及成人组织稳态必不可少的一个重要的发育信号通路。其控制了从昆虫到人类各种脊椎动物及非脊椎动物众多发育过程中的细胞生长和分化，参与了多种器官包括神经管、肺脏、皮肤、骨骼轴向、四肢及胃肠系统的形成。此外，Hh信号也在干细胞的分化和干性维持中起着重要的作用。该信号功能失常与诸如先天畸形和癌症等许多的人类疾病相关。

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目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci／Gli、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci/Gli蛋白作为一种直接结合DNA的转录因子发挥作用，对Hh信号转导通路的活性起着至关重要的正调控作用。

USP7属于半胱氨酸蛋白酶，是泛素特异性蛋白酶家族的重要成员之一。USP7作为目前研究最为广泛的一个泛素特异性蛋白酶，最初被认为是与单纯疱疹病毒ICPO蛋白相关的分子，因此也被称为HAUSP。近年来的研究表明USP7能调节细胞内众多蛋白底物的活性和功能，包括抑瘤蛋白、DNA修复蛋白，免疫应答蛋白、病毒蛋白、表观遗传调节子等，在疾病的发生发展中起重要的作用（延伸阅读：复旦大学徐彦辉教授Nature子刊表观遗传研究新成果 ）。

在这篇新文章中研究人员证实：Hh可刺激Usp7结合Ci，通过抑制Slimb-Cul1和Hib-Cul3 E3连接酶介导的Ci泛素化和降解，来正向调控Hh信号活性。此外，他们发现Usp7与GMP合成酶(GMPS)形成复合物促进了Hh信号活性。研究人员还证实Usp7的哺乳动物对应物HAUSP，通过调节Gli泛素化和稳定性正向调控了Hh信号。

这些研究结果揭示出了通过一种去泛素化酶来稳定Ci/Gli的保守机制，并确定了Usp7/HUASP是Hh信号一个至关重要的调控因子，以及Hh相关癌症的潜在治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Deubiquitination of Ci/Gli by Usp7/HAUSP Regulates Hedgehog Signaling

Hedgehog (Hh) signaling plays essential roles in animal development and tissue homeostasis, and its misregulation causes congenital diseases and cancers. Regulation of the ubiquitin/proteasome-mediated proteolysis of Ci/Gli transcription factors is central to Hh signaling, but whether deubiquitinase is involved in this process remains unknown. Here, we show that Hh stimulates the binding of a ubiquitin-specific protease Usp7 to Ci, which positively regulates Hh signaling activity through inhibiting Ci ubiquitination and degradation mediated by both Slimb-Cul1 and Hib-Cul3 E3 ligases……

作者简介：

张青

遗传学教授，博士生导师
2002年毕业于复旦大学遗传工程国家重点实验室，获理学博士学位
2003年至2009年美国德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center at Dallas)博士后
2009年7月--至今 南京大学模式动物研究所 教授、博导

研究兴趣:
1.Hedgehog信号通路调节因子的筛选及作用的分子机制研究
2.果蝇卵巢干细胞生物学及卵子发生机制研究
3.肥胖遗传学研究

蒋进

现为美国得克萨斯大学西南医学中心发育生物学和药理学系教授。其研究不但发现了Hedgehog, Wnt 以及Hippo 信号通路中的多个的重要成员，而且揭示了这些信号通路的关键调节机制。为人们研究这些与癌症息息相关的信号通路的奠定了基础。蒋进教授的研究成果多次发表在Cell, Nature, Genes & Development,  Developmental Cell等重要学术期刊上。