浙江大学PNAS文章解析肝癌

　　

   2015年7月7日，国际学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America在线发表了浙江大学仓勇研究组合作研究的题为“ALDH2(E487K) mutation increases protein turnover and promotes murine hepatocarcinogenesis”的最新研究成果。该研究发现乙醛脱氢酶2(ALDH2)通过维持肝脏基因组稳定性来发挥抑制肿瘤的作用。

   大约40%的东亚人群（中国、日本和韩国人）以及全世界超过5亿人饮酒后会“脸红”, 这种症状称为Asian Flush或者Asian Glow, 其原因是这些人肝脏里代谢酒精的乙醛脱氢酶ALDH2的基因有缺陷，因而导致有毒的乙醛在体内大量累积，造成血管扩张，引起脸红反应。ALDH2基因位于人类第12号染色体，存在G1510A多态性,导致氨基酸序列第487位上的谷氨酸(E)被赖氨酸(K)所替换，产生ALDH2(E487K)， 其中野生型(ALDH2*1)具有催化乙醛变为乙酸的活性,而变异型ALDH2(E487K) (ALDH2*2)只保留很少的催化活性。饮酒脸红的人至少有一个ALDH2*2等位基因。

    在该项研究中，仓勇课题组利用转基因技术将对应人ALDH2*2的变异引进小鼠的ALDH2基因,从而构建ALDH2(E487K) kockin小鼠品系。该小鼠品系与ALDH2*2人群非常相似，缺乏有效代谢酒精的功能。利用该小鼠模型，作者发现，ALDH2(E487K)的小鼠肝细胞中ALDH2蛋白酶活性降低，而乙醇的肝毒性增加，并且加速了化学诱导性肝癌的生长。

    更加重要的是，该研究还发现在有ALDH2*2变异的人类肝脏样本中，ALDH2蛋白更加不稳定，而在人类肝癌标本中其表达水平和周边非癌组织相比进一步明显下调。作者通过小鼠模型和临床数据，揭示了ALDH2是一种肝癌的肿瘤抑制因子，而ALDH2*2多态性是肝癌的风险因素之一。由于饮酒脸红导致的对饮酒的间接排斥，简单地研究ALDH2*2和肝癌人群并没有得出有统计意义的相关性，但是借用动物模型我们肯定了该基因的多态性会提高肝癌的风险。该发现有助于人们深入理解ALDH2*2多态性通过间接影响ALDH2蛋白稳定性在调控肝脏疾病及肿瘤发生中的作用。

       该项工作得到了国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委以及国家“985”重点建设项目的经费支持。浙江大学的仓勇教授,多伦多大学的Tak W. Mak教授,美国Agios Pharmaceutical 公司的Shengfang Jin博士为该文章的共同通讯作者。生研院和邵逸夫医院的博士生陈江是该文的第二作者。

原文摘要：

ALDH2(E487K) mutation increases protein turnover and promotes murine hepatocarcinogenesis

Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) in the liver removes toxic aldehydes including acetaldehyde, an intermediate of ethanol metabolism. Nearly 40% of East Asians inherit an inactive ALDH2*2 variant, which has a lysine-for-glutamate substitution at position 487 (E487K), and show a characteristic alcohol flush reaction after drinking and a higher risk for gastrointestinal cancers. Here we report the characterization of knockin mice in which the ALDH2(E487K) mutation is inserted into the endogenous murine Aldh2 locus. These mutants recapitulate essentially all human phenotypes including impaired clearance of acetaldehyde, increased sensitivity to acute or chronic alcohol-induced toxicity, and reduced ALDH2 expression due to a dominant-negative effect of the mutation. When treated with a chemical carcinogen, these mutants exhibit increased DNA damage response in hepatocytes, pronounced liver injury, and accelerated development of hepatocellular carcinoma (HCC). Importantly, ALDH2 protein levels are also significantly lower in patient HCC than in peritumor or normal liver tissues. Our results reveal that ALDH2 functions as a tumor suppressor by maintaining genomic stability in the liver, and the common human ALDH2 variant would present a significant risk factor for hepatocarcinogenesis. Our study suggests that the ALDH2*2 allele–alcohol interaction may be an even greater human public health hazard than previously appreciated.