Nature Neuroscience：全新检测精神疾病相关基因的新工具

研究人员创建了一种计算工具：H-MAGMA，可改进将非编码遗传变异体与疾病相关基因关联起来的技术。

　　

UNC医学院的科学家们创建了一种称为H-MAGMA的新计算工具，可以用于研究9种脑部疾病的遗传基础，包括鉴定与每种疾病相关的新基因。

这一发现公布在《自然神经科学》杂志上。

这一研究表明，与精神疾病有关的基因通常在生命的早期表达，强调了生命的早期阶段对精神疾病的发展至关重要。研究人员还发现，与神经退行性疾病相关的基因则是在晚年表达。此外，研究人员还将这些与疾病相关的基因与特定的脑细胞类型相关联。

文章通讯作者Hyejung Won博士说：“通过使用H-MAGMA，我们能够将非编码突变连接到其靶基因，之前无法实现这一点，限制了科学家从脑疾病的全基因组关联研究中得出生物学上有意义的假设。” “此外，我们发现了脑疾病遗传学的重要生物学基础，我们认为这些分子机制可以作为潜在的治疗靶标。”

精神分裂症和阿茨海默氏病等脑部疾病是全世界最复杂的疾病之一。目前治疗选择很少，主要是由于我们对它们的遗传学和神经生物学机制了解有限。全基因组关联研究（GWAS）彻底改变了我们对与许多健康状况有关的遗传结构的理解，包括与大脑有关的疾病。这种技术能帮助研究人员比较具有特定特征（例如疾病）的个体的遗传序列。

Won说：“迄今为止，我们知道数百个与患疾病风险相关的人体基因组区域。” “但是，了解这些遗传变异如何影响健康仍然是一个挑战，因为大多数变异位于基因组中不产生蛋白质的区域。它们被称为非编码遗传变异。因此，它们的具体作用尚不清楚定义。”

之前的研究表明，尽管非编码突变可能不会直接编码蛋白质，但它们可以与基因表达相互作用并调节其表达。也就是说，即使这些突变不直接导致蛋白质的生成或编码，也可以帮助调节基因如何产生蛋白质。

Won说：“考虑到非编码突变的重要性，并且它们构成了GWAS很大一部分，因此我们希望能利用人脑中的染色质相互作用图，将它们与相互作用的基因联系起来。”染色质是细胞内DNA和蛋白质的紧密堆积结构，折叠在细胞核中，可以维持正常的人类健康。

Won和同事使用此图谱识别了9种不同的脑部疾病的基因和生物学原理，这些疾病包括诸如精神分裂症，自闭症，抑郁症和躁郁症等精神疾病，以及神经退行性疾病，例如阿茨海默氏症，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）。

利用最新工具H-MAGMA，Won等人可以将非编码突变与它们的相互作用基因相关联，这些基因与先前的GWAS发现有关。

脑部疾病的另一个重要问题是确定细胞病因，这涉及疾病根本原因的细胞。这尤其重要，因为大脑是一个复杂的器官，具有许多不同的细胞类型，它们对治疗的反应可能不同。在寻找每种脑部疾病的关键细胞类型的尝试中，研究人员发现与精神疾病有关的基因在谷氨酸能神经元中高表达，而与神经退行性疾病有关的基因在神经胶质细胞中高表达，这进一步证明了这两种疾病群如何区分的。

Won说：“此外，我们将这些疾病的生物学过程归类。” “通过这项分析，我们发现新的脑细胞的产生，转录调控和免疫应答对于许多脑部疾病至关重要。”

Won和他的同事还制作了一系列精神疾病共享基因的清单，描述相关精神疾病的常见生物学原理。

“在共享的基因中，我们再次确定了大脑的早期发育过程是关键的，而上层神经元是其中的基本细胞类型，” Won说。

目前H-MAGMA是公开的,可以广泛应用于遗传学和神经科学研究。

（生物通）