B细胞和CD4+T细胞共同激活杀伤性T细胞

　　

B细胞，我们可能会认为它可以分泌抗体来中和病原体。说到肿瘤免疫，我们首先想到的可能是CD8 T细胞。B细胞似乎对肿瘤无效。

关于Th1、Th2和Th17在肿瘤CD4 T细胞中的作用有很多研究。然而，我们对Tfh细胞在帮助B细胞分化方面的了解比较有限。成熟的功能。

最近的这项研究可能会刷新我们固有的观念。

近日，耶鲁大学医学院的Nikhil S. Joshi和Joseph Craft团队在Cell[1]期刊上发表了重要的研究成果。

他们发现在肿瘤免疫中一直不明显的B细胞和Tfh细胞，实际上可以提高CD8。T细胞的功能是起到抑制肿瘤的作用。

 

▲报纸主页截图

 

肺癌是死亡率最高的肿瘤之一，肺腺癌是肺癌最常见的亚型。

免疫检查点抑制剂的出现改变了目前肺癌治疗的现状，但只有20%的肺腺癌患者能从中受益。

为了进一步提高治疗的有效率，我们需要对肿瘤浸润的免疫细胞有更深入的了解。

为了了解哪些免疫细胞在肺腺癌中被浸润，研究人员首先分析了TCGA数据库，发现多种免疫细胞在肺腺癌组织中富集。

在我们的传统观念中，CD8 T细胞和髓样细胞(如巨噬细胞)在肿瘤中浸润是预期的。

然而，令人惊讶的是，这些样本中B细胞和CD4 T细胞的富集更为显著。

单细胞测序数据的分析进一步证实了这一发现。其中，生发中心(GC) B细胞和CD4 T细胞中Tfh的富集最为显著。

 

▲肺腺癌样本免疫细胞浸润的评估评分(CIBERSORT算法)

 

GC B细胞和Tfh细胞在CP体液免疫中起重要作用。为什么这次要来肿瘤免疫呢?

 

▲GC B细胞与Tfh细胞[3]的相互作用

 

研究人员发现，胃癌B细胞和Tfh细胞得分高的患者有更好的生存率。

胃癌B细胞和Tfh细胞评分与Th1、CD8效应T细胞评分呈正相关，提示胃癌B细胞和Tfh细胞可能在肺癌中发挥促进抗肿瘤免疫应答的作用。

接下来，研究人员用老鼠模型来深入研究这一机制。

研究人员构建了一个名为KP-HELLO的小鼠肺腺癌皮下移植肿瘤模型。

在该模型中，肿瘤细胞表达B细胞识别抗原HEL, T细胞识别抗原GP33-43和GP61-80。

同时，研究人员使用不表达HEL抗原但表达GP33-43和GP61-80的KP-NINJA模型作为对照。

流式细胞术发现，与KP-NINJA模型相比，KP-HELLO能有效诱导肿瘤特异性的Tfh细胞和GC - B细胞应答，提示B细胞对抗原的识别在这一过程中发挥重要作用。

与野生型小鼠相比,KP-HELLO肿瘤的生长在老鼠身上缺乏B细胞或Tfh细胞显著增强,而KP-NINJA肿瘤的生长没有影响,这表明Tfh细胞和GC B细胞的反应是抑制了KP -你好在肿瘤的发展中起着重要的作用。

 

▲在Tfh细胞(CD4-Cre Bcl6fl/fl)或B细胞(uMT)缺失的小鼠中，KP-HELLO肿瘤的生长明显增强

 

当谈到抑制肿瘤时，每个人首先想到的可能是CD8 T细胞。

果然，当Tfh细胞或GC B细胞出现缺陷时，CD8 T细胞的效应功能会明显减弱。

那么，Tfh细胞和GC B细胞是如何增强CD8 T细胞的抗肿瘤功能的呢?

研究人员得出结论，细胞因子IL-21可能在这一过程中发挥了关键作用。IL-21是Tfh细胞分泌的标志性细胞因子。

既往研究表明IL-21可增强CD8 T细胞[4]的效应功能。

果然，研究人员发现在KP-HELLO肿瘤中有大量表达IL-21的Tfh细胞。在b细胞缺陷小鼠中，IL-21+ T细胞显著减少。

此外，IL-21+ T细胞在KP-NINJA肿瘤中也明显低于KP-HELLO肿瘤。这说明肿瘤中Tfh细胞的IL-21信号需要B细胞和B细胞参与识别抗原。

此外，研究人员发现活化的CD8效应T细胞在表面表达IL-21受体(IL21R)。

IL21R敲除后，肿瘤中CD8效应T细胞的浸润明显减少，肿瘤生长也明显增强。

 

▲il - 21r敲除后，肿瘤生长明显增强

 

到目前为止，对其机理的研究已经比较清楚了。为了使研究更加严谨，研究人员进一步探索了Tfh和B细胞之间的相互作用在诱导抗肿瘤免疫反应中的作用。

此前的研究发现，由于T细胞和B细胞相互帮助[5]的能力存在缺陷，缺乏CD40/CD40L和ICOS/ICOSL的小鼠无法形成GC B细胞或成熟的Tfh细胞。

在本研究中，研究人员发现ICOS或CD40L缺陷可导致KP-HELLO肿瘤生长更快。此外，在tf - h细胞缺失的KP-HELLO肿瘤小鼠中，GC B细胞的反应显著降低;而在缺乏B细胞的KP-HELLO肿瘤小鼠，或在KP-NINJA肿瘤小鼠，Tfh细胞的反应也显著降低。

在这些病例中，CD8 T细胞的功能也明显减弱，但输注肿瘤抗原特异性CD4 T细胞可逆转这些表型。

这些结果表明，Tfh与B细胞的相互作用在诱导抗肿瘤免疫应答中发挥了重要作用，但肿瘤特异性Tfh细胞的存在足以增强肿瘤浸润CD8 T细胞的效应功能。

 

▲机构总图

 

综上所述，本研究发现肿瘤特异性CD4 T细胞与B细胞之间的相互作用可诱导肿瘤特异性Tfh细胞的产生。

Tfh细胞可分泌IL-21增强CD8 T细胞的抗肿瘤作用。的角色。

这一发现更新了我们对CP对GC - B细胞和Tfh细胞的认识，并可能为肿瘤免疫治疗提供新的思路。

参考文献

1.Cui C, Wang J, Fagerberg E, Chen PM, Connolly KA, Damo M, Cheung JF, Mao T, Askari AS, Chen S et al: Neoantigen-driven B cell and CD4 T follicular helper cell collaboration promotes anti-tumor CD8 T cell responses. Cell 2021.

2.Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, Reinmuth N, Vergnenegre A, Barrios CH, Morise M, Felip E, Andric Z, Geater S et al: Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC. N Engl J Med 2020, 383(14):1328-1339.

3.Nutt SL, Tarlinton DM: Germinal center B and follicular helper T cells: siblings, cousins or just good friends? Nature Immunology 2011, 12(6):472-477.

4.Zander R, Schauder D, Xin G, Nguyen C, Wu XP, Zajac A, Cui WG: CD4(+) T Cell Help Is Required for the Formation of a Cytolytic CD8(+) T Cell Subset that Protects against Chronic Infection and Cancer. Immunity 2019, 51(6):1028-+.

5.Crotty S: T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases. Immunity 2019, 50(5):1132-1148.

B cells and CD4+ T cells join forces to activate killer T cells

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