大规模遗传研究分析可能导致种群灭亡的“传染性癌症”

　　

袋獾（Sarcophilus harrisii），亦被称作塔斯马尼亚恶魔（Tasmanian Devil），是当今地球上咬合力最强的哺乳动物。现今只分布于澳大利亚的塔斯马尼亚州。

当持续了一个多世纪的毒杀和诱捕结束后，它们的数量似乎恢复时，一种奇怪的致命疾病出现了。

1996年开始有人报道袋獾面部长出了巨大的、毁容般的肿瘤，导致了极高的死亡率（至1999年受该疾病影响，袋獾种群数量骤降了大约80%），因此这种病被称为恶魔面部肿瘤病（DFTD），一种传染性的癌症。科学家们担心，好不容易挽救回来的濒危动物又被癌症剿灭。

直到现在，这种疾病仍在继续杀死世界上最大的有袋食肉动物，它们的数量已经少得可怜。有研究人员称袋獾免疫基因的差异很小，或能解释肿瘤病迅速扩散的根由，并带出了这些小族群的动物未来如何存活的担忧。5月26日发表在《Proceedings of the Royal Society B》杂志上的一篇文章带来了一些好消息。塔斯马尼亚大学的脊椎动物生态学家Menna Jones等专家说，DFTD没有杀死动物，袋獾正在进化出对这种疾病的抵抗力，而且这种进化正在“非常、非常迅速地发生”。

Menna Jones抱着凶萌的塔斯马尼亚恶魔

这项研究由爱达荷大学的Paul Hohenlohe和当时的研究生Amanda Stahlke领导，是迄今为止最大的一项针对袋獾的遗传学研究，它找到了DFTD致病根源。

“如果我们对这些基因进行选择，将可以看到一定程度的种群复苏。”

DFTD抗性：一种新的全基因组适应性

Stahlke现在是美国农业部农业研究服务处的计算生物学家，她被Hohenlohe实验室的塔斯马尼亚恶魔项目吸引，因为她对利用基因组方法进行生物保护有更广泛的兴趣。她说，确定任何新出现的DFTD抗性的基因基础可以支持DPIPWE及其合作伙伴在拯救塔斯马尼亚恶魔计划中正在进行的努力，因为基因分析可以用来跟踪野生环境中的抗性传播，甚至可以在释放前筛选圈养繁殖的个体。

Hohenlohe说：“对自然选择的进化反应通常意味着一个群体中不同基因型或不同基因变异频率的微小变化，因此要能够检测到这些变化，就需要有很多个体。”为了获得足够大的数据集来寻找抗性变体，研究人员求助Jones和她在塔斯马尼亚的野外项目，该项目已经研究了20多年。“我们拥有全球野生动物中任何新出现的传染病的最佳样本数据集和遗传样本集之一，”Jones说。

总而言之，研究小组对塔斯马尼亚6个种群中约2500只塔斯马尼亚恶魔的约16000个单核苷酸多态性（SNPs）进行了测序。一些基因座的选择是因为它们以前与DFTD、癌症或免疫有关；其他基因座与其他基因座至少相距20千碱基的基因座被添加进来，以确保更大的基因组覆盖率（Stahlke指出，对许多个体来说，全基因组测序成本太高）。研究小组接着分析了这些单核苷酸多态性在每个人群中的频率是如何随时间变化的，使用了几种不同的分析方法来解释波动的种群规模和其他潜在的混杂效应。

总的来说，他们在散布在动物基因组中的数百个基因座中发现了选择的证据，这表明“适应DFTD是一个非常复杂的、全生物体的反应。其中许多基因座位于免疫相关基因中，包括先前与恶魔的抗性和/或肿瘤缓解相关的基因。

有明显的例外。一些基因在中枢神经系统中起作用，这可能表明行为进化，也可能与DFTD最初起源于中枢神经系统的施万细胞，然后才成为可传播基因有关。Stahlke指出，这些分析还发现，在人类中，一个基因的选择与耳朵的形成有关；它究竟是如何参与DFTD反应的还不清楚，但发现这种联系可以为动物的疾病反应提供新的见解。

论文中的其他分析表明，这种疾病对恶魔来说是新的。Stahlke说：“我非常相信这种假设，即恶魔以前也遇到过可传播的癌症，因此它们的基因组中会有过去适应这种疾病的残余。”这一想法的产生是因为恶魔患有两种不同的可传播癌症，而这类疾病被认为是极其罕见的。为了找到答案，研究小组将恶魔的基因组与其他有袋动物的基因组进行了比较，以确定自恶魔与其亲属分离后迅速进化的基因，这将暗示历史的选择。虽然他们确实发现了一些符合条件的基因，但自DFTD出现以来，这些基因的进化“几乎没有重叠”，这表明传染性癌症对动物的生存是一个新的挑战；据推测，先前快速进化的基因是对其他选择压力的反应。

不断变化的形势

由于早期对该物种的可怕预测，塔斯马尼亚恶魔圈养繁殖计划的大型网络在21世纪初建立。从理论上讲，这种圈养种群可以补充由于流行病造成的遗传多样性的损失，甚至可以用来重新引入动物，如果疾病完全消灭了它们的野生亲属。

据英国广播公司5月26日的报道，通过澳大利亚保护组织的一项培育计划，已经在澳大利亚大陆绝迹三千多年的“塔斯马尼亚恶魔”再次在澳洲大陆实现自然繁殖。

但Jones说，那些圈养的动物最终可能会伤害野生种群。Jones提出了她的担忧：“它们越来越与野生环境中发生的自然进化格格不入，正因为如此，将它们加入野生基因库可能会‘淡化’正在出现的抗病性，最终导致DFTD的新一轮流行。”

Lazenby指出，DPIPWE目前有四个圈养动物被释放的地点，以增强当地的遗传多样性。拯救塔斯马尼亚恶魔小组正在密切观察被释放的动物和整个种群，以确定释放对这些种群可能产生的确切影响，“这篇论文确实强调了确保我们这样做的重要性，非常重要的是，在我们努力确保保持尽可能多的遗传多样性的过程中，我们不会冲淡这种耐受性或抗性进化的潜力。”

丰富的遗传资源

尽管编制这些数据集是为了检验选择和提供追踪恶魔抗性的方法，但作者们编制的数据集可能在许多方面被证明是有用的，比如调查这种疾病是否会促使近亲繁殖的增加，DFTD并不是动物面临的唯一传染性癌症。第二种可传播的肿瘤DFT2于2014年首次被发现，目前范围有限，但预计会像DFTD一样扩散。在将来，比较DFTD和这个DFT2在基因组上发生的变化将是一件有趣的事情。研究人员希望看到测序扩展到整个基因组。使用的16000个基因座代表了动物基因组的一小部分，如果有研究遗漏的基因组区域在选择中，“不会令人感到惊讶”。同时他们还希望与其他患有传染性癌症的物种进行比较，看看是否有相同的基因显示出选择的证据，因为恶魔环境的其他变化方面可能会混淆结果。这更像是对基因在抗DFTD中的重要性的“独立验证”。

Lazenby指出，这一发现可能有助于对潜在疗法的研究，从帮助确定哪些人类癌症药物对治疗恶魔的潜力最大到指导疫苗开发工作，但研究人员需要首先将选定的基因与功能变化联系起来。此外，更直接地将基因与生理学联系起来，可能会揭示出任何潜在的不利因素或权衡。”“有了这种强大的选择，这是否会让恶魔对未来的其他事物敏感呢？”Lazenby问道。“我认为这是一件值得考虑的事情。”

与此同时，Jones说，研究结果表明，恶魔将自行康复。“它有足够的持久的遗传变异来适应，所以我们不需要等待新的突变，”她说。“恶魔将和[DFTD]一起生活。它不会灭绝的。”

原文检索：Contemporary and historical selection in Tasmanian devils (Sarcophilus harrisii) support novel, polygenic response to transmissible cancer

（生物通：伍松）