当疯狂的AIOLOS拖累IKAROS时：一种新的致病机制

研究人员描述了一种新的原发性免疫缺陷由于在AIOLOS突变。这是通过一种称为“异二聚体干扰”的新型致病机制发挥作用的，即当两种不同的蛋白质结合在一个异二聚体中时，突变蛋白质劫持正常蛋白质的功能。在一个小鼠模型中，他们能够通过干扰突变的蛋白质来恢复一些失去的功能，这暗示了一种治疗这种性质疾病的可能方法。

　　

被称为IKAROS锌指蛋白(IKZFs)的基因家族与淋巴细胞(一种参与免疫反应的白细胞)的发育有关，这意味着该家族的突变可能与免疫系统缺陷有关。到目前为止，大多数研究集中在IKZF1基因编码的IKAROS蛋白上，但IKAROS突变导致缺陷的潜在机制尚不完全清楚。AIOLOS的突变——IKZF家族的另一个成员，由IKZF3基因编码——现在也被发现导致遗传性免疫缺陷。除了自身功能不正常外，合成的突变蛋白干扰IKAROS蛋白的功能。

TMDU的研究人员在调查之前未被描述的遗传性B细胞缺陷的原因时发现了这种新的机制。在对所有的蛋白质编码基因进行测序后，该团队将研究重点放在AIOLOS上，因为IKAROS被认为是B细胞缺乏的原因。他们的研究表明，这个家族中AIOLOS的突变形式不仅不能发挥作用，而且积极地与与正常版本的蛋白质不同的DNA序列结合。

他们继续使用在患者中发现的具有同等AIOLOS突变的小鼠模型来概述潜在的致病机制。AIOLOS和IKAROS结合在一起形成“异源二聚体”。AIOLOS的突变体保留了与IKAROS结合的能力，但干扰了IKAROS的正常功能，导致异源二聚体被招募到基因组的错误区域。

“这是一种新的致病机制，我们称之为异二聚体干扰，”主要作者Motoi Yamashita说，“异二聚体中的突变蛋白劫持了正常伴侣蛋白的功能。”

通过删除AIOLOS突变体的二聚结构域，该团队能够在小鼠模型中挽救一些免疫功能。

资深作者Morio Tomohiro说:“事实上，我们可以挽救小鼠模型中的表型，这表明了一种潜在的治疗方法。”AIOLOS突变蛋白中负责IKAROS结合的区域的缺失可以改善患者观察到的免疫缺陷。”

异二聚体干扰这一新的致病机制的发现，可能有助于揭示许多其他疾病的过程，如自身免疫和癌症的发展，在这些过程中突变蛋白以相同的方式发挥作用。

Journal Reference:

1. Motoi Yamashita, Hye Sun Kuehn, Kazuki Okuyama, Satoshi Okada, Yuzaburo Inoue, Noriko Mitsuiki, Kohsuke Imai, Masatoshi Takagi, Hirokazu Kanegane, Masahiro Takeuchi, Naoki Shimojo, Miyuki Tsumura, Aditya K. Padhi, Kam Y. J. Zhang, Bertrand Boisson, Jean-Laurent Casanova, Osamu Ohara, Sergio D. Rosenzweig, Ichiro Taniuchi, Tomohiro Morio. A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS. Nature Immunology, 2021; 22 (7): 893 DOI: 10.1038/s41590-021-00951-z