Nature文章：黑死病的自然选择，为我们的免疫系统如何应对疾病设定了方向

　　

利用从黑死病流行之前、期间和期间死亡的人的牙齿中提取的DNA，研究人员能够确定决定谁死于黑死病的基因差异。来源:Matt Clarke/麦克马斯特大学

     

黑死病塑造了免疫基因的进化，为我们今天如何应对疾病设定了路线。

一个国际科学家团队分析了黑死病大流行受害者和幸存者的DNA，确定了决定谁生谁死的关键基因差异。他们还揭示了从那时起我们免疫系统的这些方面是如何继续进化的。

      

科学家分析并确定了保护一些人免受近700年前席卷欧洲、亚洲和非洲的毁灭性黑死病大流行的基因。这项研究由来自麦克马斯特大学、芝加哥大学、巴斯德研究所和其他组织的研究人员进行，于10月19日发表在《自然》杂志上。

研究人员报告说，曾经对黑死病提供保护的相同基因，今天与克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫疾病的易感性增加有关。

      

该团队专注于黑死病之前、期间和之后的100年窗口。黑死病于14世纪中期到达伦敦。它仍然是有记录以来最严重的人类死亡事件，在当时世界上人口最密集的一些地区，死亡人数超过50%。

研究人员从死于鼠疫之前、死于黑死病或死于伦敦黑死病的人的遗骸中提取和筛选了500多个古代DNA样本，其中包括埋葬在东史密斯菲尔德(East Smithfield)鼠疫坑中的人，该坑于1348-9年用于大规模埋葬。另外的样本是从丹麦其他五个地点的遗骸中提取的。

科学家们寻找与鼠疫相关的基因适应迹象，鼠疫是由鼠疫耶尔森氏菌引起的。

他们确定了四个处于选择状态的基因，所有这些基因都参与了保护我们的系统免受病原体入侵的蛋白质的生产，并发现这些基因的变体，称为等位基因，要么保护一个基因，要么使一个基因容易受到鼠疫的影响。

      

拥有一种被称为ERAP2的特定基因的两个相同副本的个体，在大流行中存活的几率要比拥有相反副本的个体高得多，因为“好的”副本可以让免疫细胞更有效地中和鼠疫杆菌。

研究人员从埋葬在东史密斯菲尔德鼠疫坑的人的遗骸中提取了DNA，该坑在1348年和1349年被用于大规模埋葬。图片来源:伦敦考古博物馆(MOLA)

“当这种性质的大流行——杀死30%到50%的人口——发生时，人类必然会对保护性等位基因进行选择，也就是说，易受流行病原体影响的人将会死亡。即使是微小的优势也意味着生存或通过的区别。自然杂志论文的作者、麦克马斯特古DNA中心主任、迈克尔·g·德格鲁特传染病研究所和麦克马斯特流行病和生物威胁全球联系中心的首席研究员亨德里克·波因纳尔解释说:“当然，那些达到生育年龄的幸存者将把他们的基因传递下去。”

生活在黑死病时期的欧洲人最初非常脆弱，因为他们最近没有接触过耶尔森氏菌。在随后的几个世纪里，由于这种流行病一波又一波地发生，死亡率有所下降。

         

研究人员估计，携带ERAP2保护等位基因(基因或性状的良好拷贝)的人比不携带的人存活率高出40%到50%。

该论文的作者之一、芝加哥大学遗传医学教授、人类遗传学家路易斯·巴雷罗(Luis Barreiro)说:“与选定的基因座相关的选择优势是迄今为止在人类中报道的最强的，这表明单一病原体如何对免疫系统的进化产生如此强大的影响。”

研究小组报告说，随着时间的推移，我们的免疫系统已经进化到以不同的方式对病原体做出反应，以至于中世纪曾经是抵御鼠疫的保护基因，如今却与自身免疫疾病的易感性增加有关。这就是进化对我们基因组的平衡作用。

耶尔森氏菌研究组负责人、巴斯德研究所世界卫生组织鼠疫合作中心主任Javier pizarroo - cerda说:“只有通过研究古代DNA、人类种群遗传学以及活毒鼠疫耶尔森菌与免疫细胞之间相互作用的互补团队之间的成功合作，才有可能进行这项高度原创的工作。”

          

波因纳尔说:“了解影响人类免疫系统的动态是了解过去的流行病(如鼠疫)如何在现代影响我们对疾病的易感性的关键。”

麦克马斯特古DNA中心的研究生Jennifer Klunk和芝加哥大学的博士后Tauras Vigylas经过7年的研究，对黑死病受害者的免疫基因进行了前所未有的研究。

有关这项研究的更多信息，请阅读《黑死病驱动人类免疫相关基因的选择》。

参考:《免疫基因的进化与黑死病有关》作者:Jennifer Klunk, Tauras P. Vilgalys, Christian E. Demeure, Xiaoheng Cheng, Mari Shiratori, Julien Madej, Rémi Beau, Derek Elli, Maria I. Patino, Rebecca Redfern, Sharon N. DeWitte, Julia A. Gamble, Jesper L. Boldsen, Ann Carmichael, Nükhet Varlik, Katherine Eaton, Jean-Christophe Grenier, G. Brian Golding, Alison Devault, Jean-Marie Rouillard, Vania Yotova, Renata Sindeaux, Chun Jimmie Ye, Matin Bikaran, Anne Dumaine，Jessica F. Brinkworth, Dominique Missiakas, Guy A. Rouleau, Matthias Steinrücken, Javier Pizarro-Cerdá， Hendrik N. Poinar和Luis B. Barreiro, 2022年10月19日，自然。DOI: 10.1038 / s41586 - 022 - 05349 - x

       

该研究部分由加拿大社会科学和人文科学研究理事会(SSHRC)、美国国立卫生研究院(NIH)和加拿大高级研究所在人类和微生物组项目下资助。