Science子刊发现“炎症”背后的机制：缺乏CpG岛的基因表达错误是衰老的标志

　　

   

图片:美国缅因州巴尔港MDI生物实验室的Samuel Beck博士领导的一个研究小组，已经确定染色质结构的破坏是炎症的机制，炎症是一种慢性、低级别的炎症反应，与老年慢性病有关，包括阿尔茨海默病、癌症、糖尿病、心脏病、黄斑变性和更多，以及缩短寿命。

资料来源:MDI生物实验室

一个研究小组由塞缪尔·贝克博士的MDI在巴尔港生物实验室,缅因州,已经确定了潜在的inflammaging染色质结构的破坏机制,一种慢性、低度炎症反应,与老年人的慢性疾病,包括阿尔茨海默氏症、癌症、糖尿病，心脏病，黄斑变性等疾病，以及缩短寿命。

尽管长期以来，科学研究一直将炎症的慢性、渐进式增加与衰老联系在一起，但炎症导致衰老的机制尚不清楚。在最近的一篇论文,贝克证明这种慢性炎症状态,这被称为“inflammaging”,是由染色质的三维体系结构的破坏,这是部分的细胞核含有染色体携带遗传信息的基因。

具体来说，Beck证明了与年龄有关的染色质结构的破坏会导致CGI基因的错误表达，CGI基因是在特定组织中表达的基因，而不是在全身广泛表达的基因。例如，在老化的肾脏和心脏中，他发现超过30%的CGI基因与年轻的组织相比被错误表达，这不仅会导致炎症，还会导致细胞特性的丧失，从而导致细胞功能的丧失。

贝克说:“我们相信，随着年龄增长，精确转录CGI基因信息的能力会丧失，这是衰老的一个标志。”他引用了2013年发表的一篇阐述了衰老的9个标志的重要论文。“随着CGI-基因失调与年龄相关疾病发病机制之间关系的进一步研究，应该有可能开发出延缓或改善随年龄增长而发生的退行性变化的疗法，从而延长健康人类的寿命。”

这篇论文最近发表在《科学进展》杂志上。这项研究是对哈金森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)和维尔纳综合征研究的结果，这两种罕见的基因疾病与染色质结构的破坏有关。这些疾病的特征是在儿童(HGPS)和较大的青少年中出现加速衰老(维尔纳综合征)。例如，患有HGPS的儿童在很小的时候就开始衰老，平均在14岁时死亡。

贝克的大部分研究都是通过对公开可用的基因组数据集进行大规模计算分析来完成的，贝克这位计算生物学家称这种技术为“从社区智慧中提取知识”。这一发现随后在与杰克逊实验室的丘吉尔和科尔斯坦杰合作进行的老鼠研究中得到验证。杰克逊实验室也位于缅因州巴尔港，是世界上最大的哺乳动物基因研究中心。

“山姆的发现代表了衰老生物学领域的一个重大进展，”MDI生物实验室主席Hermann Haller医学博士说。虽然已经提出了许多理论来解释衰老，Sam的研究表明CGI-染色质结构破坏引起的基因表达错误是一个常见的主题。他的研究提供了一个统一的理论，来解释与年龄有关的退化性疾病，这些疾病会破坏生命的后期，并减少很多人的健康寿命。”

染色质结构在衰老中的作用

虽然每个细胞都携带着整个身体的基因蓝图，但并不是每个基因都被广泛翻译或表达成执行身体工作的蛋白质。在科学的语言,修复基因“沉默”,或不活跃,在身体的部分是没有必要的,这是一个令人满意的质量,因为它是没有必要的,甚至可能是有害的基因在大脑中,例如,生产所需酶对肝脏功能正常。

在他的研究中，Beck发现染色质结构在衰老中的作用与称为CpG岛的DNA元素有关。在哺乳动物中，含有广泛表达的CpG岛(CGI+基因)的基因约占基因总数的60%，缺乏CpG岛(CGI-基因)的基因仅在特定组织中表达，占40%。CGI基因是否表达取决于它们在染色质中的位置。

当它们处于不活跃状态时，CGI-基因驻留在染色质中一个被称为异染色质的紧密压缩室中。异染色质的高度压实抑制了CGI基因中DNA的获取——通过负责执行遗传程序的转录因子，从而保护它们免于错误表达。然而，随着年龄的增长，异染色质像纱线一样散开，结果是以前不活跃的CGI-基因异常表达。

贝克在他的论文中指出，各种老化的组织类型，包括大脑、心脏、肾脏、肝脏和肌肉，都明显地错误表达了CGI基因。CGI基因在应该被抑制的情况下不受控制的表达为解释正常衰老和炎症提供了分子基础，炎症直接与器官和组织的功能丧失有关，也与像HGPS和Werner综合征这样的早衰疾病有关。

关于炎症，Beck发现CGI基因的错误表达导致了被称为SASP(衰老相关分泌表型)的促炎症毒性化学物质的分泌，这种化学物质破坏了细胞间的通信和组织的微环境。因为他的研究表明SASP是在细胞没有衰老的情况下分泌的，这推翻了广泛持有的炎症细胞衰老理论，该理论认为SASP是由死亡细胞或“衰老”细胞分泌的。

研究还发现，CGI基因的错误表达可以被先前验证过的抗衰老干预措施所抑制，这支持了CGI基因错误表达作为衰老驱动因素的作用。这些干预措施包括卡路里限制，或在没有营养不良的情况下减少卡路里摄入;雷帕霉素，一种正在研究的抗衰老药物;还有异源性异种共生，也就是所谓的“吸血鬼”疗法，在这种疗法中，衰老的老鼠通过注入年轻的、结合的伴侣的血液来恢复活力。

通过识别CGI-基因表达错误是老年性退行性疾病的潜在机制，Beck的研究将各种衰老理论联系在一起，并打开了开发药物的大门，通过保护甚至恢复衰老的染色质结构来延长健康寿命。在与同事加洛德·罗林斯博士的合作中，贝克发现了一组药物，目前正在研究其治疗神经退行性疾病的潜力，如阿尔茨海默病和帕金森氏症。

Beck的研究还提出了一种可能性，即年龄相关的CGI基因错误表达可以作为一种新的衰老生物标志物，这将对评估抗衰老候选药物的疗效有价值，也可能对评估患者的生物年龄(一种细胞和功能健康的测量手段)有价值。早期发现易患与年龄有关的退行性疾病的患者，可支持延长寿命的干预措施，并促进采用健康的生活方式。

文章标题

Misexpression of Genes Lacking CpG Islands Is a Hallmark of Aging