《RNA》COVID病毒如何篡夺宿主蛋白质的生产

NSP1是在被感染细胞中合成的第一个SARS-CoV-2蛋白，它在不损害病毒蛋白质合成的情况下抑制细胞中的蛋白质生产。直到现在，人们还不清楚实现这一目标的机制。一项新的研究表明，所有的病毒mRNA在前导序列中都包含特定的结构元素，这些结构元素与NSP1相互作用，阻止进入核糖体通道，从而获得通过核糖体通道的权利，而缺乏这些结构的细胞mRNA则不被翻译。

　　

与所有病毒一样，SARS-CoV-2必须破坏宿主蛋白质的合成，同时有利于自身蛋白质的合成，尽管这两种过程需要相同的分子机制。这种病毒是如何完成这一壮举的，这是一个难题。

一项新的研究显示，病毒如何接管细胞的蛋白质工厂，合成病毒蛋白质，同时阻止宿主蛋白质的生产，扰乱宿主细胞的免疫反应。该研究结果发表在《RNA》杂志上。

在这项研究中发现的关于病毒如何声称控制了宿主的蛋白质工厂的机制见解，可能有助于确定治疗SARS-CoV-2感染的新方法，而不只是基于疫苗的预防策略，这些策略无法完全阻止病毒的传播，而且随着病毒的持续进化，有效性会下降。

由柏林医学系统生物学研究所(BIMSB)的科学家Marina Chekulaeva博士领导的研究团队，该研究所隶属于Helmholtz协会(MDC)的Max Delbrück分子医学中心，与莱布尼兹研究所的同事们一起工作，已经确定了这一过程中涉及的关键机制。

Chekulaeva说:“NSP1抑制了细胞内蛋白质的生产，而不会破坏病毒蛋白质的合成。到目前为止，关于它是如何工作的，一直有非常矛盾的假设。我们决定与Lucija Buinic一起探索这一机制。Lucija Buinic是手稿的第一作者，她在封锁期间加入实验室完成硕士论文。”

病毒非结构蛋白1 (NSP1)是第一个在宿主细胞中表达的病毒蛋白。NSP1通过阻断核糖体通道来抑制宿主蛋白质的合成，信使RNA通过核糖体通道进入分子复合物。

令人惊讶的是，NSP1在核糖体蛋白质合成工厂门口的存在干扰了宿主细胞mRNA与核糖体的结合，但病毒mRNA克服了这种封锁。阻止重要细胞蛋白质的合成会抑制宿主的免疫反应。Chekulaeva的团队展示了这是如何实现的。

“我们表明，NSP1增强了含有SARS-CoV-2 leader的mRNA的表达。病毒前导体中的第一个茎环(SL1)对于这种增强机制来说既必要又充分，”作者指出。

Chekulaeva和她的团队表明，病毒mRNA的前导序列的第一个茎环结构(SL1)中的残基作为进入核糖体的门票。这些病毒特异性的结构元素与在核糖体入口站岗的NSP1相互作用，允许病毒mRNA进入核糖体并导致病毒蛋白质的合成。

作者指出:“这一分析有助于调和文献中关于病毒避免NSP1沉默机制的相互矛盾的报告。我们的分析精确定位了SL1中的特定残基(三个位于15、19和20位的胞嘧啶残基)和NSP1中的另一个(R124)，这些残基是病毒逃逸所必需的，因此可能是有希望的药物靶点。”

Chekulaeva解释说，这一机制特征揭示了三种可能的抗病毒治疗方法。首先，以NSP1为靶点，防止其与核糖体相互作用;第二，防止NSP1和病毒mRNA之间的相互作用，例如它的茎环结构，第三，针对使病毒mRNA优先通过核糖体并特异性消除病毒mRNA的票券结构。

作者指出:“我们以SL1为反义寡核苷酸靶点，高效、特异地下调SARS-CoV-2 mRNA。”

研究人员产生反义寡核苷酸(ASO)，通过化学修饰稳定。ASOs结合到病毒mRNA的茎环上，产生RNA-DNA杂交，被细胞丢弃。由于茎环仅存在于病毒mRNA中，这种干预是非常具体的。它不影响宿主细胞mRNA或蛋白质的合成。

Chekulaeva说:“这也是一个非常重要的结构，我们可以相当有把握地假设，它几乎不会发生突变。所以不太可能产生任何耐药性。”

进一步的研究将确定在这项工作中发现的哪些可能性提供临床有效的治疗。

 “The key features of SARS-CoV-2 leader and NSP1 required for viral escape of NSP1-mediated repression.”