脑鞘脂代谢紊乱揭示Gaucher病病因的新见解

一组研究人员首次将神经元活动与神经元鞘脂(一种脂肪)的水平联系起来。此外，在动物模型中，鞘脂代谢的破坏导致显著的神经元损伤和神经退行性变，为Gaucher病的病因提供了新的分子视角。

　　

由贝勒医学院、德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所及合作机构的研究人员进行的一项研究首次将神经元活动与神经元鞘脂(一种脂肪)的水平联系起来。此外，在动物模型中，鞘脂代谢的破坏导致显著的神经元损伤和神经退行性变，为Gaucher病的病因提供了新的分子视角。这项研究发表在《科学进展》杂志上，为开发这种疾病和其他神经退行性疾病的治疗方法提供了新的机会。

“神经退行性疾病影响全球数百万人。对这些条件的研究主要集中在蛋白质代谢的扰动上。然而，有新出现的证据表明，脂质代谢的中断——尤其是那些扰乱鞘脂合成或分解的物质——也显著地促进了在神经退化中观察到的进行性神经元毒性，”通讯作者雨果·j·贝伦博士说，他是贝勒大学分子和人类遗传学的杰出服务教授，也是德克萨斯州儿童Jan and Dan Duncan神经学研究所的研究员和神经遗传学主席。

贝伦说:“这是一项开创性的研究，它揭示了鞘脂如何调控的许多以前未知的方面。”“它揭示了糖鞘脂代谢与罕见和常见的神经系统疾病之间的密切关系。此外，它为高谢病的分子病因提供了宝贵的见解，为开发高谢病和包括帕金森病在内的其他神经退行性疾病的潜在疗法开辟了可能的途径。”

葡萄糖酰神经酰胺的积累导致戈谢病

蛋白质和脂质被称为溶酶体的细胞内结构或细胞器中的酶分解，溶酶体充当细胞垃圾压缩器或回收中心。这种清除过程中的任何干扰都会导致代谢废物在溶酶体中积累，从而导致神经元的进行性退化，脑细胞尤其容易出现溶酶体功能障碍。

戈谢病是一种罕见的代谢和溶酶体储存障碍，在美国影响约6000人。这些个体的糖基神经酰胺Beta (GBA1)基因发生突变，该基因编码葡萄糖脑苷酶，催化一种称为糖基神经酰胺(GlcCer)的鞘脂转化为神经酰胺。在缺乏这种酶的情况下，GlcCer会在包括大脑、肝脏、骨髓和脾脏在内的各种器官中积累。

神经元活动触发糖基神经酰胺的产生

“为了梳理GlcCer积累的精确分子机制，我们对人类GBA1基因的苍蝇同源物Gba1b基因进行了详细的分析，”刚从贝伦实验室博士研究生毕业的王丽萍博士说，他是这项研究的第一作者。“有趣的是，我们发现在正常条件下，这种基因编码的蛋白质只在神经胶质中表达。我们随后发现，在正常条件下，神经元使用神经酰胺葡糖基转移酶(一种由GlcT编码的酶)合成GlcCer。然后，GlcCer被神经胶质中Gba1b编码的酶分解为神经酰胺。因此，GlcCer需要从神经元转运到胶质细胞进行降解。”

研究人员在果蝇的眼睛中研究了这种代谢途径，这是一个研究神经退行性变的成熟模型。果蝇的视觉系统由数百个被称为小网膜的高度组织化的结构组成，其中有8个被色素和锥状胶质细胞包围的光感受器神经元呈圆形排列。这种排列支持光感受器神经元的结构和功能。使用共培养系统并监测荧光标记的GlcCer的运动，研究小组表明GlcCer从神经元转运到胶质细胞。

为了评估Gba1b基因的缺失是如何导致神经元和神经胶质的形态和功能缺陷的，李萍和她的同事们制造了缺乏Gba1b基因的果蝇。首先，他们证明Gba1b在神经胶质中是必需的，并且足以支持神经元功能。然后，李平通过将成年果蝇暴露在12小时的黑暗/光照循环中，检测了Gba1b的基质GlcCer在果蝇眼中的定位和水平。李平说:“在正常果蝇中，光线刺激促进神经元和色素神经胶质中的GlcCer水平大幅上升。”“我们在大脑不同部位观察到类似的GlcCer水平增加，这表明神经元活动触发了中枢神经系统的GlcCer合成，这是一个令人兴奋的发现。这是第一个将神经元活动与鞘脂水平联系起来的研究。”

胶质细胞中的Gba1b支持附近神经元的功能，调节GlcCer水平

研究人员观察到，Gba1b的丢失导致神经胶质中溶酶体的大量增加，同时这些细胞中GlcCer的逐渐积累，以及神经退化后的神经胶质死亡的明显迹象。此外，他们发现了一种名为White的跨膜转运蛋白，可以促进GlcCer运输到胶质溶酶体。他们的数据表明，虽然GlcCer的积累在两种细胞类型中都是有毒的，但胶质细胞的结构和功能首先受到影响，然后是神经元的功能丧失。

最后，他们发现在神经胶质细胞中被称为转化生长因子- β /骨形态发生(tgf - β /BMP)的蛋白信号通路通过被称为外泌体的小结构诱导GlcCer从神经元运输到神经胶质细胞。贝伦团队还证实了来自人类组织的细胞系采用类似的机制来调节鞘脂水平。

总之，这些新发现首次全面展示了神经元活动以及神经元和神经胶质之间的相互作用如何调节鞘脂和神经酰胺代谢，从而导致戈谢氏病。贝伦说:“这对其他几种神经退行性疾病也有影响，包括溶酶体储存障碍和帕金森病。”“我们对调节脂质代谢的靶向途径的可能性感到兴奋，这可以为患有这些疾病的患者带来更有效的治疗。”

文章标题：

Neuronal activity induces glucosylceramide that is secreted via exosomes forlysosomal degradation in glia