人体季节性和昼夜遗传变异图谱：91个昼夜基因和307个季节基因

《公共科学图书馆·生物学》杂志上的一项研究扩展了具有昼夜变化的已知基因列表，并提供了每个组织中具有季节变化的基因的第一个全面列表。胸腔中的组织，如肺和心脏，对昼夜循环最敏感，而大脑和睾丸对季节变化最敏感。研究人员确定了91个昼夜基因和307个季节基因，这些基因是药物的已知靶点，包括11种化疗。以时间或季节依赖的方式给药可能会受益。

　　

   

   

图片:来自GTEx项目的捐赠者概况，在测量时记录死亡时间和死亡季节    

地球每天的公转和每年围绕太阳的公转标志着地球上生命的自然节奏。人体健康指标，如体温、血压和睡眠，以及包括觅食、换毛、交配或冬眠在内的动物行为，都受到昼夜周期(昼夜和24小时)和/或年际周期(季节和12个月)内工作的先天生物钟的影响。

由Manuel Irimia博士和Roderic博士领导的研究小组通过测量不同类型组织中细胞内基因活动的变化，详细介绍了昼夜周期和年轮周期如何在分子水平上影响人类。

研究人员研究了基因表达，这是一个至关重要的过程，通过这个过程，基因中编码的信息被用来创造有用的产品，如蛋白质，细胞、组织和器官需要蛋白质才能存活和正常运作。基因表达的改变可能对人类健康有利，也可能对人类健康有不利影响，这就是为什么研究人员研究哪些因素调节这一过程，以制定有效的诊断和治疗策略。

这项研究分析了932名捐赠者为基因型-组织表达(GTEx)项目提供的46种不同人体组织的基因表达数据。基因型-组织表达是科学界用于探索基因表达和变异对人类健康和疾病的影响的数据库和组织库。

GTEx项目的测量是在捐赠者死亡时进行的，该研究的作者使用项目元数据中的死亡时间和季节来评估昼夜节律和年际变化对整个人体基因表达的影响。与其他只能推断死亡时间的研究不同，GTEx数据提供了准确的时间——这一测量对研究结果的有效性非常重要。

分析显示，胸腔组织中昼夜基因数量最多，包括肺(组织中表达的所有基因的17.2%)和心脏左心室(19.2%)，这可以用昼夜心率和呼吸方式的差异来解释。相比之下，唾液腺中只有85个基因表现出昼夜节律变化(0.63%)，其次是横结肠中的92个(0.67%)和睾丸中的105个(0.66%)。

研究人员接下来检查了每个组织中昼夜基因的比例。这表明，胃对基因表达有强烈的昼夜偏好，而没有暴露在阳光下的皮肤则表现出强烈的夜间偏好。正如预期的那样，暴露在阳光下的皮肤显示出相反的效果，并具有昼夜偏好，这可能是因为紫外线改变了细胞内的基因表达。

该研究的作者还创建了一个包含445个基因的列表，这些基因在多个组织中具有一致的昼夜模式。其中包括已知在昼夜节律中发挥重要作用的“时钟基因”，它们控制着人类何时清醒和活动。作者发现，时钟基因的表达变化在狒狒和小鼠中也是保守的，尽管在小鼠的情况下，时钟是颠倒的，正如人们所期望的那样，从夜行动物。

该名单还揭示了许多以前不知道的基因在昼夜周期中发生变化。其中一个例子是THRA，一种甲状腺激素受体，在15种不同类型的人体组织中在夜间达到峰值。另一个例子是TRIM22，它在白天达到峰值，已知它是对病毒感染的反应，限制了它们的复制能力，例如通过抑制HIV-1的转录。

季节性对基因表达的影响表明，12个月变异与24小时变异的影响大小相似。季节性基因在睾丸中所占比例最高(25.6%)，这是昼夜基因比例最低的组织之一，其次是大脑的多个子区域。相比之下，左心室的季节性最低(2.8%)。

“我们发现昼夜变化和季节变化在很大程度上是不耦合的。大脑和性腺组织表现出最高的季节性，而胸腔组织表现出更强的昼夜调节。这表明不仅是基因，而且组织也会受到昼夜和季节变化的不同影响，”ICREA研究教授、该研究的合著者、基因组调控中心的研究员曼纽尔·伊里米亚解释说。

除睾丸外，大多数组织在基因表达方面没有表现出任何季节特异性变化的偏向，睾丸的基因表达在秋季大幅增加，在春季大幅减少。这一发现可能反映了性腺功能的季节性变化。

作者在多个组织中创建了1748个独特的基因列表，这些基因具有一致的季节模式——春季308个，夏季361个，秋季1072个，冬季322个。这些基因中有许多与免疫功能有关，它们的表达在秋冬季节增加，与病毒感染的季节性一致。一些基因还与下丘脑和脑下垂体的激素活性有关。例如，脑下垂体激素基因在夏季达到峰值。

该列表揭示了之前与各种疾病有关的基因的季节性波动。例如，在包括大脑半球在内的16种不同类型的组织中，胶质瘤肿瘤抑制候选区域基因1 (GLTSCR1)的表达在秋季增加。GLTSCR1之前被认为与智力障碍有关。

研究人员还发现，在24种不同类型的组织中，角蛋白1 (KRT1)的表达在冬季会下降。KRT1在小鼠体内的突变曾被认为与调节免疫系统的异常蛋白质水平的产生以及皮肤色素沉着异常有关。

先前的研究表明，季节变化可以改变中枢神经系统内神经元和其他细胞类型的结构排列。研究人员利用这项研究在基因表达水平上探索了这一点，并发现了大脑细胞(包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞)的体积和相对排列在大脑特定亚区域发生变化的模式。

例如，支持神经元的星形胶质细胞的表达在秋冬增加，而在夏季普遍下降。进一步的研究可以评估这一发现对功能的影响，以及它是否与精神疾病和脑部疾病的季节性模式有关。

最后，研究人员将他们的445个昼夜基因列表和1748个季节基因列表与一个数据库进行了比较，该数据库包括治疗各种疾病的已知基因靶点。他们发现，目前有1071种不同的药物针对91种昼夜基因(20%)，每种药物都可以从每天的正确时间服用中受益。

他们还发现，2632种不同的药物可以靶向307个季节性基因(18%)，每种药物都可以在正确的季节服用——夏季、秋季、冬季或春季。这包括11种抗癌药物，包括靶向16种基因的硼替佐米和靶向15种基因的顺铂。它还包括一种仍处于临床试验阶段的抗癌药物。

“这些发现对针对特定身体部位的特定基因的药物管理具有意义。例如，在一天中的某个特定时间，某个基因的表达越高，就需要更大的剂量来阻止它们的作用。给药的时间可以与基因表达的昼夜模式最匹配。我们的发现也可能对临床试验产生影响，因为相同剂量的药物效果可能会随着季节的变化而变化，”该研究的合著者、基因组调控中心的研究人员Guigó博士说。

文章标题

Day-night and seasonal variation of human gene expression across tissues