超声波改善阿尔茨海默病认知功能 并不需依赖清除淀粉样斑块 有望改变治疗试验的设计

昆士兰大学的研究人员发现，以大脑中的淀粉样斑块为目标，并不是超声波改善神经退行性疾病患者认知能力所必需的。这一发现挑战了阿尔茨海默病研究中的传统观念，即靶向和清除淀粉样斑块对提高认知能力至关重要。

　　

阿尔茨海默病(AD)占所有痴呆症病例的80%。最重要的组织病理学特征是两个关键分子，淀粉样蛋白-β (Aβ)和tau，形成不溶性聚集体，发展为显微镜下可见的脑病变，称为β斑块和含有tau蛋白的神经原纤维缠结。Aβ和tau蛋白功能障碍被认为启动并驱动阿尔茨海默病的退行性过程，导致记忆力、推理能力和社交能力的进行性损害。由于淀粉样蛋白质斑块在大脑中积聚，阻断脑细胞之间的交流，导致记忆丧失和阿尔茨海默病的其他症状，治疗阿尔茨海默病(AD)的普遍观点是：要认知改善必须以减少淀粉样斑块病理为靶标。

高强度超声被用作一种聚焦的、无切口的、FDA批准的手术工具，可用于消融脑组织从而治疗特发性震颤和震颤型帕金森病等疾病。低强度超声作为神经调节和/或血脑屏障(BBB)打开工具，正在多种动物和人类研究参与者中进行研究。低强度超声热效应基本上可以忽略不计。考虑到血脑屏障和开发脑部治疗药物的困难，探索低强度聚焦超声(FUS)替代治疗策略是一类研究热点。

简单来说，超声波诱发力学效应可分为声辐射力和空化力。当超声局部传递与静脉注射微泡(FUS^+MB)相互作用时，空化增强——可使血脑屏障打开，导致血源性因子的摄取，其中一些具有治疗作用。几个研究小组发现使用FUS+MB、SUS+MB，来治疗和扫描整个大脑，能够减少AD小鼠模型——(如APP23小鼠，常规用于模拟阿尔茨海默病和其他痴呆症的转基因小鼠，表达人淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和家族性AD病例中存在的K670N/M671L致病性突变，有Aβ斑块形成和记忆障碍)——的淀粉样斑块负荷，而无需同时注射外源性药物；以及改善记忆功能。治疗后，发现Aβ被小胶质细胞吸收和清除。这种强大的Aβ清除被认为是改善记忆功能的原因。

单独使用超声波在很大程度上不存在空化效应，仅利用机械力进行神经调节。仅SUS^only治疗不足以清除Aβ。鉴于低强度超声越来越多地被探索作为AD患者的一种新的治疗选择，昆士兰大学的研究人员探索了两个频率：1 MHz(SUS^only HighF)和286 kHz(SUS^onlyLowF)对APP23 AD小鼠模型的作用——286 kHz是一个在(210-650 kHz)范围内的频率，经颅人类FUS^+MB治疗通常在此范围内进行，因为在1 MHz时，人类头骨的衰减和畸变太高，无法实现安全有效的生物效应。

研究结果表明，1 MHz频率的重复扫描超声(SUS)治疗足以改善APP23 AD小鼠模型的记忆缺陷，而不减少淀粉样蛋白-β (Aβ)负担。与先前的研究显示血脑屏障(BBB)打开导致Aβ清除不同，因为没有使用微泡，血脑屏障没有打开。定量SWATH蛋白质组学和功能磁共振成像显示，超声波诱导了与记忆改善相关的长期功能变化。有趣的是，在更高的频率(1MHz)下治疗比目前在AD患者临床试验中探索的频率范围(286 kHz)更有效。数据表明超声波的频率依赖性生物效应和认知改善能力并不与Aβ清除必然关联，也就是说，与普遍认为的Aβ病理(除了tau)驱动退化过程以及认知功能改善需要减少Aβ的观点相反，这个研究发现AD小鼠记忆改善发生在没有Aβ减少的情况下。以大脑中的淀粉样斑块为目标，并不是超声波改善神经退行性疾病患者认知能力所必需的。这对阿尔茨海默病治疗试验的设计具有重要意义。文章发表在《Molecular Psychiatry》上。

作者还研究了超声治疗是否能长期调节这些功能失调的脑网络，能否作为一种治疗AD的替代方法。定量蛋白质组学、rsfMRI、以及行为测试之间的相关性分析表明，仅SUS^only，特别是在1MHz频率下，会引起神经元及其连接的长期结构和功能变化。研究还提示了目前的临床试验可能没有使用最佳的超声参数，研究数据为超声治疗优化提供了新的见解。

* 高频SUS提高空间记忆性能
* 在没有减少淀粉样斑块和Aβ水平的情况下，记忆功能会得到改善
* 超声治疗以频率依赖的方式改变APP23小鼠的蛋白质组
* 超声改善大脑网络连通性，通过磁共振成像测量
* 超声对脑微结构产生影响

昆士兰大学昆士兰脑研究所的Gerhard Leinenga博士表示，这一发现挑战了阿尔茨海默病研究中的传统观念，即靶向和清除淀粉样斑块对提高认知能力至关重要。之前的研究主要集中在用微泡打开血脑屏障上，用微泡激活大脑中的小胶质细胞，清除淀粉样斑块。但我们在小鼠模型上单独使用超声波扫描，观察到显著的记忆增强。没有微泡的超声波可以在大脑中引起持久的认知变化，与记忆力改善有关。超声波本身对神经元有直接影响，增加了可塑性，改善了大脑网络。我们认为超声波增加了大脑对斑块的可塑性或恢复力，尽管它并没有明确地清除它们。”

Götz教授说，研究还揭示了超声治疗的有效性取决于使用频率。“我们测试了两种不同频率的超声波，发现，与目前在阿尔茨海默病患者的临床试验中探索的频率相比，更高的频率显示出更好的效果。”

研究人员希望将这些发现纳入Götz教授的开创性研究中——使用无创超声治疗阿尔茨海默病的安全性试验。Leinenga博士说:“通过了解超声治疗的潜在机制，我们可以定制治疗策略，最大限度地提高患者的认知能力。”“这种方法代表了神经退行性疾病个性化、有效治疗的重要一步。”