表观遗传调控异常如何导致儿童恶性脑肿瘤？

Tampere大学的研究人员进行的一项研究揭示了异常的表观遗传调控如何促进非典型畸胎瘤/横纹肌样(at /RT)肿瘤的发展，这是一种主要影响幼儿的侵袭性脑肿瘤。

　　

随着时间的推移，有害的突变在细胞DNA中逐渐积累，大多数肿瘤需要很长时间才能形成。非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤(AT/RTs)是一个罕见的例外，因为一个基因的失活会导致这种高度侵袭性的脑癌。这种罕见的中枢神经系统肿瘤，主要影响婴幼儿，特别是1岁以下儿童。AT/RT患者预后严峻，术后中位生存期仅为11-24个月。Tampere大学的研究人员进行的一项新研究揭示了异常的表观遗传调控如何促进非典型畸胎瘤/横纹肌样(AT /RT)肿瘤的发展，文章发表在《Life Science Alliance》。

异常的表观遗传调控也会导致发生恶性肿瘤。癌细胞中DNA甲基化经常呈异常状态，导致癌细胞的分化异常，低分化是癌细胞的一个显著特征。Tampere大学的这项合作研究收集了来自 497 个肿瘤的全基因组 DNA 甲基化 Illumina 微阵列数据 (i450K) 和来自 110 个肿瘤的不匹配的微阵列表达数据；89 个正常脑 DNA 甲基化样本，用作基于 i450k 的 DNA 甲基化分析的对照。他们还通过简化代表性亚硫酸氢盐测序 (RRBS) 和 RNA 测序 (RNA-seq) 生成了 10 个肿瘤的匹配数据，也就是说他们进行了两种不同的分析，一种基于阵列数据，另一种基于测序数据。

以髓母细胞瘤、脉络膜丛瘤、多能干细胞和胎儿脑作为参考对照，研究小组发现在AT/RTs中一部分基因组区域——是神经转录调节因子的目标——呈超甲基化，与多能干细胞相似，而在正常胎儿大脑中呈去甲基化。AT/ RT特有的DNA超甲基化与Polycomb抑制复合体2有关，这种超甲基化还与一些在神经发育和肿瘤发生中起作用的基因被抑制相关联。原因之一是几种NEUROG/NEUROD因子不能与超甲基化DNA结合，使得其功能受到影响，这也在髓母细胞瘤和AT/RT样品中的NEUROD1中得到了实验验证。这项新研究表明，AT/ RT中DNA异常甲基化干扰了多种调节因子的活性，这些调节因子在正常情况下调节大脑发育过程中中枢神经系统细胞的分化和成熟。受到影响的神经细胞分化停止，促使异常的、不受控制的细胞增殖，最终形成肿瘤。该研究还发现了几个调节细胞分化或抑制肿瘤发展的基因，这些基因在AT/RT中被沉默，同时DNA甲基化增加。这些发现将为更详细地了解AT/RT发病机制中的表观遗传失调机制铺平道路，并使研究人员能够确定哪些基因有助于肿瘤的恶性进展。