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为探究泛素特异性肽酶 25（USP25）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现 USP25 通过去泛素化 PPARα 增加其稳定性，减轻 MASLD。这为对抗该疾病提供了新靶点。
近期研究表明，泛素化 / 去泛素化通路的改变与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制有关。在本研究中，科研人员探究了去泛素化酶 —— 泛素特异性肽酶 25（USP25）在 MASLD 中可能发挥的作用。通过分析 mRNA 表达谱数据，发现人和小鼠的 MASLD 都与肝细胞中 USP25 表达降低有关。敲除 Usp25 会加剧高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肝脏脂质积累和 MASLD。而在肝细胞中诱导 USP25 表达的挽救实验，则能保护小鼠免受 HFD 诱导的 MASLD 影响。
经过全面的转录组测序和下拉液相色谱 - 串联质谱（pulldown-LC-MS/MS）分析，科研人员确定过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）参与了 USP25 的保护作用，并且可能是 USP25 的底物蛋白。基于细胞的实验显示，USP25 通过其 USP 结构域直接与 PPARα 相互作用，USP25 第 608 位的组氨酸发挥去泛素化作用，去除 PPARα 第 429 位赖氨酸上的 K48 泛素链，进而增加 PPARα 的蛋白质稳定性。USP25 还能通过增加 PPARα 的表达，减少棕榈酸（PA）诱导的肝细胞脂质积累。最后实验表明，在 HFD 喂养的 Ppara 基因敲除小鼠中，诱导 Usp25 表达的保护作用消失。
综上所述，这项研究揭示了肝细胞中全新的 USP25-PPARα 轴，突出了 USP25 在 MASLD 中的新功能，意味着它有可能成为对抗 MASLD 的潜在靶点。
