编辑推荐：
鼻咽癌（NPC）治疗面临困境，晚期患者预后差，免疫治疗效果有限。研究人员聚焦 NPC 中 EGFR、SLC7A11 与 MHC-I 抗原呈递关系展开研究。发现 EGFR 稳定 SLC7A11 抑制 MHC-I 呈递，而索拉非尼靶向 SLC7A11 可增强免疫，为 NPC 治疗提供新策略。
在癌症的世界里，鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，其发病与遗传、种族和环境等多种因素密切相关。早期鼻咽癌患者通过放疗和化疗往往能有较好的治疗效果，但令人惋惜的是，约 90% 的晚期患者预后却不容乐观，而且有 20 - 30% 的患者在接受标准放化疗后会出现转移，这大大缩短了他们的中位生存时间。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）为部分复发或转移性 NPC 患者带来了新的希望，但遗憾的是，仍有 60 - 70% 的患者无法从中获得持久的缓解。肿瘤免疫治疗的关键在于肿瘤抗原能有效激活免疫细胞，然而在 NPC 中，肿瘤抗原在转移部位的缺失比原发肿瘤更为明显。而且，抗原肽需要与主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）分子结合形成复合物，并在细胞膜上呈递，才能激活免疫细胞。一旦 MHC-I 表达减少或缺失，肿瘤抗原的呈递就会受到限制，CD8+T 淋巴细胞的激活和募集也会受阻，肿瘤细胞便趁机逃避免疫系统的监视，导致免疫治疗效果大打折扣。因此，深入探究 NPC 细胞中 MHC-I 抗原呈递的复杂机制，对于开发更有效的 NPC 治疗策略至关重要。
为了解开这些谜团，中南大学湘雅医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们发现，表皮生长因子受体（EGFR）在 NPC 中扮演着重要角色。EGFR 能以不依赖激酶的方式稳定 SLC7A11 的表达，而高表达且稳定的 SLC7A11 会限制糖皮质激素受体（GR）进入细胞核，从而抑制抗原加工相关转运蛋白 1（TAP1）的转录，减少 MHC-I 分子的呈递。同时，SLC7A11 还会增强 FAF2 的表达，激活内质网相关蛋白降解（ERAD）通路，导致 MHC-I 分子在细胞膜上的表达进一步降低，使得 NPC 细胞能够逃避 T 细胞的攻击。
更重要的是，研究人员发现索拉非尼这种药物能够靶向 SLC7A11，增强 MHC-I 抗原呈递过程，促进 T 细胞对 NPC 细胞的杀伤作用。无论是在体外实验还是体内实验中，索拉非尼都展现出了强大的潜力。这一研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为 NPC 的治疗开辟了新的方向。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了中南大学湘雅医院 2011 - 2017 年的 443 例 NPC 患者样本，通过免疫组织化学技术检测相关蛋白的表达；利用 RNA 测序分析基因表达变化；借助小干扰 RNA（siRNA）转染技术敲低特定基因，探究基因功能；还构建动物模型，进行体内实验验证药物疗效。
研究结果具体如下：
- EGFR 稳定 SLC7A11 蛋白表达：通过免疫沉淀（IP）和质谱（MS）技术，研究人员发现 EGFR 与 SLC7A11 相互作用。在 NPC 细胞系中，EGFR 和 SLC7A11 的表达均高于正常鼻咽上皮细胞。敲低 EGFR 会导致 SLC7A11 蛋白水平下降，而过表达 EGFR 则使其升高，且这一调节过程不依赖于 EGFR 的激酶活性。
- SLC7A11 保护 NPC 细胞免受 T 细胞杀伤：分析数据集发现，NPC 组织中 SLC7A11 水平越高，T 细胞浸润越少。实验表明，下调 NPC 细胞中的 SLC7A11，与 T 细胞共培养时，会增加 IFN-γ 的产生，降低 NPC 细胞的存活率和集落形成能力。
- 高 SLC7A11 表达影响 MHC-I 膜表达：SLC7A11 通过抑制 TAP1 转录来调节 MHC-I 表达。高表达的 SLC7A11 使细胞对葡萄糖产生依赖，阻碍 GR 进入细胞核，进而下调 TAP1 转录。同时，SLC7A11 还能增强 FAF2 表达，激活 ERAD 通路，促进 MHC-I 的降解。
- 各标志物与 NPC 临床特征的关系：研究发现，EGFR 高表达、MHC-I 低表达、CD8+T 细胞浸润少等与 NPC 患者的远处转移和不良生存相关。通过生存分析和 Cox 多因素回归分析，确定了一些独立的预后指标。
- 索拉非尼的治疗潜力：索拉非尼能靶向 SLC7A11，改变 NPC 细胞的蛋白质组，增强 T 细胞的识别和杀伤能力。体内实验显示，索拉非尼联合 T 细胞治疗可显著抑制肿瘤生长。
研究结论和讨论部分指出，肿瘤免疫逃逸机制复杂，MHC-I 表达异常与 NPC 患者预后不良相关。EGFR 通过稳定 SLC7A11 影响 MHC-I 抗原呈递和 T 细胞招募。SLC7A11 不仅抑制 TAP1 转录，还激活 ERAD 通路降解 MHC-I。索拉非尼靶向 SLC7A11 为 NPC 治疗提供了新策略，未来需进一步探究其在 NPC 治疗中的价值和机制。这一研究成果为 NPC 的治疗带来了新的曙光，为后续的临床研究和治疗方案的优化提供了重要的理论依据。
