ADM2通过增强血脑屏障完整性及上调杏仁核IGF-II水平改善焦虑样行为的机制研究

本研究针对焦虑障碍中血脑屏障(BBB)损伤机制不明的科学问题，发现血管活性肽ADM2通过上调胰岛素样生长因子2(IGF-II)表达、激活IGF-IIR/AKT-GSK3β-mTOR通路，显著改善小鼠焦虑样行为。研究首次揭示ADM2通过维持VE-cadherin表达减少IGF-II外渗，双重调控BBB功能与神经保护机制，为焦虑障碍治疗提供新靶点。

　　

焦虑障碍作为全球致残率最高的精神疾病之一，其发病机制中血脑屏障功能障碍与神经血管单元异常逐渐成为研究热点。然而，如何通过调控血管活性物质改善BBB完整性，进而缓解焦虑症状，仍是未解的难题。四川大学华西医院Junpeng Ma团队在《Translational Psychiatry》发表的研究，首次揭示肾上腺髓质素2(ADM2)通过"血管-神经"双向调控机制改善焦虑样行为的全新通路。

研究采用ADM2基因敲除(ADM2-KO)小鼠模型，结合RNA测序、行为学评估和分子生物学技术。关键实验包括：通过EZM/EPM等10项行为学测试评估焦虑表型；RNA-seq筛选杏仁核差异表达基因；BBB通透性采用Evans blue染色检测；体外Transwell模型模拟BBB功能；腺相关病毒(AAV)介导的ADM2过表达验证治疗潜力。

ADM2敲除诱导焦虑样行为
ADM2-KO小鼠在EZM开臂停留时间减少52%，社交互动时间降低40%，但记忆和抑郁行为未受影响。这种特异性表型提示ADM2缺失主要影响情绪调控而非认知功能。

IGF-II下调是关键分子事件
RNA-seq发现ADM2-KO小鼠杏仁核中IGF-II mRNA水平下降3.2倍。Western blot证实IGF-II蛋白减少68%，同时p-AKT/p-GSK3β/p-mTOR磷酸化水平显著降低，而IGF-IR/IGF-IIR受体表达量不变。

IGF-II通过IGF-IIR发挥神经保护
杏仁核注射IGF-II可使焦虑行为改善率达75%，但IGF-IR抑制剂JB1无阻断效应。相反，IGF-IIR抗体完全逆转IGF-II疗效，并抑制AKT-mTOR通路激活，证实IGF-IIR是核心作用靶点。

ADM2-BBB-IGF-II轴机制解析
ADM2-KO小鼠脑内Evans blue渗出量增加2.8倍，VE-cadherin表达下降60%。体外实验显示ADM2使内皮细胞VE-cadherin表达提升2.1倍，Transwell模型中IGF-II泄漏减少65%。AAV介导的ADM2过表达使脑内IGF-II水平恢复至WT小鼠的85%。

这项研究构建了"ADM2→BBB完整性→IGF-II保留→IGF-IIR/AKT-mTOR激活"的完整信号轴。创新性体现在：首次发现ADM2在中枢情绪调控中的作用；阐明IGF-II通过IGF-IIR（而非经典IGF-IR）发挥抗焦虑效应；提出血管保护与神经营养双机制协同理论。该成果为开发靶向ADM2的焦虑障碍治疗策略提供了理论依据，同时为其他BBB相关精神疾病研究开辟了新视角。

（注：全文数据均源自原文Figure1-7及Supplementary data，分子机制描述严格遵循原文表述，所有百分比数据均按原文实验组间比较换算得出）