综述：中性粒细胞组成性死亡的新见解

这篇综述聚焦中性粒细胞组成性死亡（CND），探讨其机制、异质性、死后事件及在疾病中的作用和治疗策略。CND 不仅包含凋亡，还涉及焦亡等多种形式，影响炎症和疾病进展，对其深入研究有助于开发新疗法。

　　

中性粒细胞组成性死亡的研究进展

中性粒细胞作为血液中白细胞的主要成分，在免疫防御中发挥关键作用。其组成性死亡（CND），即即使没有感染或外部刺激时发生的死亡，对维持循环中性粒细胞的稳态和炎症的消退至关重要。

组成性中性粒细胞死亡的机制进展

传统观点认为 CND 是凋亡，但近年来研究发现其机制更为复杂。

1. 活性氧物种（ROS）：非吞噬体产生的 ROS 可启动人类中性粒细胞凋亡。氧化爆发激活共济失调毛细血管扩张突变（ATM）激酶，诱导 DNA 损伤，进而介导 ROS 驱动的中性粒细胞死亡。此外，一氧化氮（NO）合成也能调节 ROS 水平，促进细胞凋亡12。
2. Bcl-2 家族蛋白：Bcl-2 家族通过促凋亡和抗凋亡成员之间的竞争决定 CND。Bim 是 CND 的主要启动子，Noxa 和 Puma 协同作用，它们与 Mcl-1 相互作用，促进执行蛋白 Bax/Bak 的激活，引发线粒体膜通透性转换（MOMP），加速细胞凋亡34。
3. MOMP 和线粒体蛋白：Bcl-2 家族的执行蛋白促使 MOMP，释放细胞色素 c（cyto c），与凋亡蛋白酶激活因子 1（Apaf-1）和 caspase-9 组装形成凋亡小体，启动下游 caspase 级联反应。其他线粒体蛋白如 HtrA2 和 SMAC 也在中性粒细胞凋亡中发挥重要作用5。
4. Caspases：中性粒细胞表达多种 caspases，研究表明 caspase-3 是人类 CND 的主要效应 caspase，但由于相关基因敲除小鼠的胚胎致死性，其作用还需进一步研究67。
5. 蛋白酶：中性粒细胞颗粒释放的蛋白酶参与凋亡级联反应。如组织蛋白酶 D（CD）、组织蛋白酶 G（CG）和蛋白酶 3（PR3）等，它们通过不同途径促进中性粒细胞凋亡，而丝氨酸蛋白酶抑制剂 B1（SERPINB1）可抑制这些蛋白酶的促凋亡作用8。
6. 免疫代谢：中性粒细胞的代谢途径与 CND 密切相关。葡萄糖 - 6 - 磷酸（G6P）的转运和代谢、脂质合成以及三羧酸循环（TCA）等代谢过程的异常都可能影响中性粒细胞的寿命和死亡910。
7. 其他新发现的细胞内信号通路：磷脂酰肌醇（3,4,5）- 三磷酸（PtdIns (3,4,5) P₃）/Akt 信号通路的失活、髓系核分化抗原（MNDA）的积累、增殖细胞核抗原（PCNA）的修饰等都参与了 CND 的调控。此外，缺氧通过调节缺氧诱导因子（HIF）家族蛋白影响 CND1112。

组成性中性粒细胞死亡的异质性

通过显微镜观察发现，中性粒细胞在 CND 过程中除了典型的凋亡，还会发生裂解性细胞死亡。

1. GSDME 介导的焦亡在组成性中性粒细胞死亡中的作用：焦亡是一种程序性细胞死亡，特征为细胞肿胀和质膜破裂。Gasdermin E（GSDME）可被 caspase-3 或颗粒酶 B 切割，形成 GSDME-NT，在细胞膜上形成孔道，诱导焦亡。在 CND 过程中，GSDME 在 PR3/caspase-3 轴的下游逐渐激活。GSDME 缺陷虽不影响小鼠中性粒细胞的总体死亡率，但会使裂解性死亡转变为凋亡，加速炎症消退，为调节炎症提供了潜在的治疗靶点1314。
2. GSDMD 和 GSDME 在 CND 中的不同功能：GSDMD 和 GSDME 是中性粒细胞中表达的两种主要 gasdermin 蛋白。GSDMD 调节 CND 的总体速率，而 GSDME 特异性介导中性粒细胞焦亡，其缺失会使死亡方式向凋亡转变15。
3. GSDME 的调节因素：GSDME 的表达和激活受转录、翻译后修饰和抑制剂等多种因素调节。但这些机制大多在其他细胞类型中研究，在中性粒细胞中的作用还需进一步验证16。

中性粒细胞的死后事件

中性粒细胞死亡后仍具有多种功能。

1. 凋亡细胞的清除：凋亡细胞的清除对于组织稳态至关重要。巨噬细胞等吞噬细胞通过吞噬凋亡的中性粒细胞，分泌抗炎细胞因子，抑制促炎细胞因子，促进炎症消退。此外，凋亡的中性粒细胞还能释放表皮生长因子（EGF）等，调节免疫细胞功能17。
2. 凋亡细胞外囊泡的产生：凋亡细胞可产生凋亡细胞外囊泡（EV），携带生物分子进行细胞间通讯。中性粒细胞来源的凋亡 EV 可调节 T 细胞的增殖18。
3. 质膜破裂：质膜破裂（PMR）是裂解性细胞死亡的最终事件，会导致细胞内容物释放，引发炎症。神经损伤诱导蛋白 1（NINJ1）在 PMR 中起重要作用，但 NINJ1 在中性粒细胞自发死亡中是否介导 PMR 及其作用机制仍需进一步研究19。

疾病中的 CND 改变及治疗策略

在疾病状态下，中性粒细胞死亡的速率和模式会发生显著改变，影响疾病进展和治疗效果。

1. 疾病中的 CND 改变：在脓毒症中，中性粒细胞凋亡受阻，可能发生坏死、焦亡等其他形式的死亡；在系统性红斑狼疮（SLE）中，中性粒细胞倾向于发生铁死亡，且 caspase-1/-11 激活和 GSDMD 裂解增加；在肿瘤中，肿瘤微环境会延长中性粒细胞的寿命，促进肿瘤生长2021。
2. 治疗策略：一是直接调节体内中性粒细胞死亡，包括调节死亡速率、切换死亡模式和消除细胞外病理微环境；二是输注体外训练的中性粒细胞，通过药物筛选开发的 CLON-G 方案可延长中性粒细胞的半衰期，在小鼠模型中已证明其安全性和有效性，但在临床应用方面仍需进一步研究2223。

结论与展望

目前对 CND 的研究虽取得一定进展，但仍有许多问题有待解决。如 CND 的初始触发事件、GSDMD 和 GSDME 的作用机制、是否存在其他类型的细胞死亡等。深入研究 CND 的模式和分子机制，有助于识别新的治疗靶点，开发针对相关疾病的有效治疗方案。同时，对中性粒细胞死后事件的研究也具有重要意义。