CRAT 下调经降低 PGC-1α乙酰化促进线粒体代谢驱动卵巢癌进展：潜在治疗靶点新发现

线粒体功能障碍与多种疾病相关，在癌症中表现突出。研究人员聚焦卵巢癌（OC），探究肉碱乙酰转移酶（CRAT）的作用。发现 CRAT 下调经降低 PGC-1α乙酰化促进 OC 进展，为 OC 治疗提供潜在靶点。

　　在生命的微观世界里，线粒体就像细胞的 “能量工厂”，对细胞的正常运作起着关键作用。一旦这个 “工厂” 出现故障，各种疾病便可能接踵而至，癌症便是其中之一。线粒体代谢不仅为肿瘤生长提供能量，还参与肿瘤发生过程中的信号传导等重要环节。然而，尽管大家知道线粒体代谢重编程在癌症进展中意义重大，但癌细胞线粒体代谢改变的分子机制却如同迷雾，有待揭开。肉碱乙酰转移酶（CRAT）作为一种与代谢密切相关的酶，此前在人类癌症尤其是卵巢癌（OC）中的研究十分有限。为了深入了解癌症发生发展的奥秘，为卵巢癌的治疗寻找新的方向，空军军医大学的研究人员展开了一项意义非凡的研究。

研究人员通过一系列实验，发现 CRAT 在卵巢癌中扮演着至关重要的角色。CRAT 在卵巢癌组织中表达下调，这一变化与患者预后不良紧密相连。实验显示，过表达 CRAT 能够抑制卵巢癌细胞的生长和转移，它像一个 “刹车”，通过诱导细胞周期停滞在 G1-S 期，促使癌细胞凋亡，还能抑制上皮 - 间质转化（EMT）过程，进而降低癌细胞的迁移和侵袭能力。相反，敲低 CRAT 则会像松开 “刹车” 一样，促进癌细胞的生长和转移。

在机制研究方面，研究人员发现 CRAT 下调会促进线粒体代谢。这一过程主要通过增加线粒体生物发生来实现，具体是通过降低过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC-1^α）的乙酰化水平来达成。进一步研究表明，PGC-1^α作为线粒体生物发生的关键调控因子，在 CRAT 的调控下，对卵巢癌细胞的线粒体代谢和肿瘤进展有着重要影响。同时，研究还发现 miR-132-5p 的上调是导致 CRAT 表达降低的主要原因之一。

该研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为卵巢癌的治疗提供了新的潜在靶点，为攻克这一恶性疾病带来了新的希望。

研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在基因层面，通过转染 siRNA 或表达载体实现基因表达的敲低或过表达；利用实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析基因和蛋白的表达水平。在细胞实验方面，采用 MTS 细胞活力检测、集落形成实验评估细胞增殖能力，通过伤口愈合实验、Transwell 迁移和侵袭实验检测细胞的迁移和侵袭能力。还构建了裸鼠异种移植瘤模型和体内转移模型，在动物水平研究卵巢癌的生长和转移情况。

CRAT 表达在 OC 中下调且与患者生存不良相关：研究人员利用在线 UALCAN 平台分析 TCGA 数据集，结合 qRT-PCR、免疫组织化学（IHC）等实验，发现 CRAT 在卵巢癌组织和细胞系中表达均下调。进一步分析发现，CRAT 表达与肿瘤大小、淋巴转移呈负相关，低表达 CRAT 的患者生存时间更短。

过表达 CRAT 抑制 OC 生长：在 HEY 和 SKOV3 细胞系中过表达 CRAT，MTS、集落形成等实验表明，CRAT 过表达显著抑制细胞活力、克隆形成能力和增殖。机制研究发现，其通过诱导 G1-S 细胞周期停滞和细胞凋亡发挥作用。

过表达 CRAT 抑制 OC 细胞迁移和侵袭：在 HEY 和 SKOV3 细胞中过表达 CRAT，伤口愈合和 Transwell 实验显示，细胞迁移和侵袭能力显著下降。这主要是通过抑制 EMT 过程，调节相关细胞标记物的表达实现的。

过表达 CRAT 抑制 OC 体内生长和转移：构建稳定过表达 CRAT 的 HEY 细胞裸鼠异种移植瘤模型，结果显示肿瘤生长缓慢，体内转移实验表明肺转移结节数量减少，证实 CRAT 在体内也能抑制卵巢癌的生长和转移。

CRAT 敲低促进 OC 细胞生长和转移：在 A2780 和 ES2 细胞中敲低 CRAT，实验表明细胞活力、克隆形成能力、迁移和侵袭能力均增强，进一步证明 CRAT 是卵巢癌的关键抑癌基因。

CRAT 下调通过增加线粒体生物发生促进线粒体代谢：检测过表达或敲低 CRAT 的细胞的氧消耗率（OCR）、细胞外酸化率（ECAR）等指标，发现 CRAT 敲低的细胞更倾向于利用线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）供能，且线粒体质量、线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数等指标也发生相应变化，表明 CRAT 在调节线粒体代谢和生物发生中起重要作用。

CRAT 下调通过降低 PGC-1^α乙酰化增加线粒体生物发生：质谱分析发现 CRAT 影响 PGC-1^α表达，进一步实验表明 CRAT 通过调节乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）水平影响 PGC-1^α乙酰化，进而调控线粒体生物发生，且这一过程依赖 PGC-1^α。

CRAT 下调通过增强 PGC1-α 介导的线粒体生物发生促进 OC 进展：敲低 PGC-1^α后，CRAT 下调促进的卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭能力受到抑制，表明 CRAT 下调通过增强 PGC1-α 介导的线粒体生物发生促进卵巢癌进展。

OC 细胞中 CRAT 表达降低主要由 miR-132-5p 上调引起：利用靶标预测平台筛选出 miR-132-5p，实验证实其能下调 CRAT 表达，且在卵巢癌组织中 miR-132-5p 表达上调，与 CRAT 表达呈负相关，荧光素酶报告实验验证了两者的结合关系。

研究结论表明，CRAT 是卵巢癌进展中的关键抑癌基因，通过增强 PGC-1^α介导的线粒体生物发生和代谢发挥作用。这一研究为卵巢癌的治疗提供了新的潜在靶点和预后生物标志物，具有重要的临床意义。同时，研究也揭示了 CRAT 在不同癌症中作用的差异，以及 miR-132-5p 对 CRAT 表达的调控机制，为深入理解癌症发生发展的分子机制提供了新的视角，为未来开发更有效的卵巢癌治疗策略奠定了坚实基础。