编辑推荐：
为解决光学活性金属中心手性配合物合成受限问题，研究人员开展了钯催化动力学拆分制备手性铱 (III) 配合物的研究。结果表明该方法能高效制备高对映选择性配合物，补充了合成工具箱，对相关领域意义重大。
在化学的微观世界里，手性分子就像一对对镜像双胞胎，看似相似，实则有着不同的 “性格” 和功能。尤其是具有金属中心手性的配合物，它们在催化、药物研发以及材料科学等诸多领域都有着不可替代的作用。然而，长期以来，科学家们在制备这类特殊的手性分子时遇到了重重困难。传统的合成方法，要么步骤繁琐，要么适用范围狭窄，这就好比在建造一座桥梁时，缺乏合适的工具和材料，使得通往高效合成金属中心手性配合物的道路充满阻碍。
为了突破这一困境，上海交通大学转化分子前沿科学中心、上海手性药物分子工程重点实验室、化学化工学院以及张江高等研究院，还有扬州大学化学化工学院的研究人员，踏上了探索新合成方法的征程。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员采用的主要关键技术方法为钯催化的不对称 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应。通过这种方法，对消旋的溴代铱 (III) 配合物进行动力学拆分，从而获得光学活性的手性铱 (III) 配合物 。在实验过程中，他们借助 HPLC 分析监测反应进程，利用 X 射线晶体学分析和圆二色谱 (CD) 分析确定配合物的绝对构型 。
反应开发
研究人员以环金属化铱 (III) 配合物为研究对象，在钯催化条件下，考察了外消旋溴代铱 (III) 配合物 rac-1a 与硼酸 2a 的反应。起初，商业双齿手性膦配体（L1-L3）和 Wang 的桥环膦配体 L4 都无法促进反应进行。随后，对多种膦酰胺酯配体进行探索，发现 Feringa 的膦酰胺酯 L7 可用于 rac-1a 的动力学拆分，能得到对映体过量百分数（ee）为 59% 的交叉偶联产物 Δ-3a 。部分饱和的 L8 可提高 Δ-3a 的对映选择性 。对配体电子性质的调整发现，富电子衍生物 L9 在动力学拆分选择性上优于缺电子的 L10 。进一步调整底物，在 rac-1a 的溴邻位引入取代基，发现引入甲基（Z = Me）时，反应在较低温度（50℃→30℃）下更有效，s 因子提高到 15.7 。甲氧基（Z = MeO）取代时 s 因子最高，而较大的异丙氧基（iPrO）效果较差 。放大反应规模并延长反应时间，可得到 ee 为 90% 的交叉偶联产物 Δ-3c，回收的 Λ-1c 的 ee 也为 90%，转化率为 50%，s 因子达 58 。
底物范围和通用性评估
在确定最佳反应条件后，研究人员评估了外消旋铱 (III) 配合物和交叉偶联伙伴的适用范围。在吡啶基 5 位引入甲基或苯基，动力学拆分后得到的交叉偶联产物 Δ-5 和 Δ-7 的 ee 为 87 - 88%，回收的 Λ-4 和 Λ-6 的 ee 为 90 - 96% 。4 - 甲基吡啶基得到的 Δ-9 的 ee 为 66%，但剩余的 Λ-8 的 ee 高达 97% 。异喹啉的扩环体系得到的产物 Δ-11 的 ee 为 94%，回收的 Λ-10 的 ee 为 92%，s 因子达 106 。对环金属化苯环上的取代基研究发现，较大的异丙基（Δ-13）、缺电子的三氟甲基（Δ-15）、富电子的甲氧基（Δ-17）和苯基（Δ-19）都能兼容该动力学拆分方案，s 因子在 21 - 57 之间 。双三氟甲基化的外消旋铱 (III) 配合物 20 和 22 也能发生钯催化动力学拆分，得到 ee 高达 99% 的手性铱 (III) 配合物 。当将铱替换为铑（24）时，动力学拆分无法进行，交叉偶联产物 25 和剩余的 24 均为外消旋体 。对交叉偶联伙伴的研究表明，芳基硼酸、相应的频哪醇酯（Bpin）和三氟硼酸钾盐都能得到类似结果，但三氟硼酸钾盐需要 40℃的较高反应温度以获得高转化率 。苯基间位（Δ-30）和邻位（Δ-31）的乙酰基取代基都能兼容，Δ-31 因联芳基上有两个取代基出现旋转异构现象 。其他吸电子基团如酯基和磺酰基得到的交叉偶联产物 ee 分别为 95%（Δ-32）和 92%（Δ-33） 。富电子的苯基硼酸衍生物也是合适的偶联伙伴，得到的 Δ-34 - 36 的 ee 为 91 - 93% 。杂芳族和烯基硼酸（产物 Δ-37 - 39）也适用于该钯催化动力学拆分方案 。
合成应用
溴代铱配合物 Λ-28 可进行多种合成转化。在非手性 Pd (PPh3)4催化的交叉偶联或氢脱卤条件下，能分别顺利转化为配合物 41 和 42，ee 分别大于 99% 和 99% 。与乙酰丙酮或邻菲罗啉衍生物进行酸诱导的配体交换反应，可分别得到 OLED 发光体和金属药物相关的支架配合物 43 和 44 。在乙腈中进行酸诱导的 N,O - 双齿配体裂解，得到手性铱配合物合成的通用中间体 45 。通过 Λ-20 与 2 -（1H - 吡唑 - 3 - 基）吡啶的配体交换反应，以 90% 的产率得到手性光敏剂 46 。
机理研究
为探究钯催化 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应的决速步骤，研究人员进行了动力学研究。结果发现，增加外消旋溴代铱配合物 28 或硼酸 2a 的浓度，不影响初始反应速率，表明氧化加成和转金属化都不太可能是决速步骤 。该交叉偶联反应对预催化剂 [Pd/L9] 呈一级依赖，表明单体 Pd 配合物参与决速步骤 。硼酸（2a）和硼酸盐（2b 和 2m）在标准反应条件下转化率相同，进一步排除转金属化为决速步骤 。评估溴邻位的空间位阻效应发现，反应速率与溴邻位取代基的大小相关。综合这些研究，表明还原消除可能是决速步骤，同时推测氧化加成可能是决定选择性的步骤 。
这项研究成功实现了通过钯催化动力学拆分制备光学活性的手性铱 (III) 配合物，获得了高达 99% ee 的对映选择性和高达 133 的 s 因子 。这一成果极大地丰富了金属中心手性配合物的合成方法，为相关领域的研究提供了强有力的工具。在未来，有望基于此开发出更多高效、绿色的合成策略，推动催化、药物研发和材料科学等领域的进一步发展，让手性铱 (III) 配合物在更多领域发挥独特的价值。
