基于动态可观测性理论的生物标志物发现新范式：从基因组学到神经科学的跨学科应用

本综述系统阐述了动态传感器选择（DSS）理论在生物标志物发现中的革命性应用。通过将工程领域的可观测性理论（Observability Theory）与多组学数据（转录组、Hi-C）及神经信号（EEG）相结合，文章提出了动态优化传感器配置的创新框架，解决了传统生物标志物研究在时间分辨率、系统维度和状态依赖性方面的核心瓶颈。该研究为农业监测、生物制造和神经系统疾病诊断提供了精准监测新方案。

　　

Significance：生物系统监测的范式转变

现代生物技术虽能实现高分辨率系统监测，但生物信号的解读仍是核心挑战。研究通过引入工程领域的可观测性理论，建立了从实验数据中识别时间依赖型生物标志物的通用方法。该技术在生物医学基因组学、脑电图和内窥镜成像等场景的成功验证，标志着生物标志物发现从静态筛选向动态优化的范式转变。

Abstract：理论框架与跨领域验证

研究团队建立了基于可观测性理论的生物标志物选择通用方法论。通过分析时间序列转录组数据，证明可观测性能识别具有生物学意义的传感器。针对生物系统特有约束，创新性提出动态传感器选择（DSS）方法，确保在系统自身动力学变化时仍保持可观测性。该框架成功扩展到多模态数据整合应用，包括联合使用转录组和染色体构象数据，并通过神经活动电影和脑电图数据验证了普适性。

1. Preliminaries：可观测性理论的教学基础

经典的可观测性矩阵秩条件（rank(O(x))=n）在实际生物系统中面临数值计算挑战。以裂殖酵母DNA复制模型（Tyson-Novak模型）为例，虽然符号计算显示系统完全可观测，但实际数据的奇异值谱分析揭示矩阵处于近似低秩状态（σ_k/σ₁→0）。这促使研究者采用分级可观测性度量标准：

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  M₁：观测矩阵秩（适用LTI/LTV/非线性系统）
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  M₂：能量度量（x(0)^TG_ox(0)）
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  M₃：能见度度量（trace(G_o)）
  这些度量为应对生物数据的高维性和噪声特性提供了数学基础。

1.1. Observability Metrics：度量体系的建立

针对线性时不变系统（LTI），通过李雅普诺夫方程构建观测性Gram矩阵G_o，其特征值分解可提取系统可观测方向。对于非线性系统，采用经验观测性Gram矩阵和数据驱动方法，有效解决了传统代数条件在生物系统中的适用性问题。

2. Motivating Problem：生物标志物选择的现实挑战

2.1. Sensor Selection Problem：优化问题的形式化

生物标志物选择被形式化为带约束优化问题：max_sensors M s.t. experimental constraints。通过贪婪算法在Tyson-Novak模型中的实施，发现G1R、G2R、PG2R、UbE和mass五个变量即可实现有效观测，证明了"少即是多"的传感器选择原则。

2.2. Biomarker Observability Depends on Biological State：状态依赖性的数学本质

研究通过PIP-FUCCI细胞周期监测系统和安德罗诺夫-霍普夫（Andronov-Hopf）振荡器模型，揭示了生物标志物效用与系统动态状态的深刻关联。当参数α从负值转为正值时，系统从"数学死亡"（稳定态）转向"数学存活"（周期振荡），观测性度量M₃提升达10³倍。这一发现为理解细胞周期特异性标志物（如G1期CDT1、S期PCNA、S/G2/M期GEM）提供了理论解释。

3. Results：方法论的应用验证

3.1. Dynamic Sensor Selection (DSS)：时间维度上的优化

针对生物系统时变特性，提出了动态传感器选择框架：max_sensors(t) M s.t. constraints at time t。通过构建时变观测性Gram矩阵G_o(t₀,t)=∑_k=t0^tΦ(t₀,k)^TC(k)^TC(k)Φ(t₀,k)，实现了对线性时变（LTV）系统的传感器优化配置。

3.2. Estimating Unmeasured Genes：基因表达预测的验证

在Pseudomonas fluorescens SBW25细菌的600个基因时间序列数据中，DSS方法相比固定传感器策略，将基因表达估计误差降低50%以上。通过最小二乘估计器x?=O^?Y成功重建未测量基因表达谱，证明了方法在实际生物系统中的有效性。

3.3. Functional Observers for Cellular Reprogramming：细胞重编程监测

应用功能可观测性理论于Weintraub细胞重编程实验数据，建立了针对成纤维细胞向骨骼肌细胞转分化的监测系统。通过对19,235个基因构建LTV模型，发现重编程相关基因（如MYOD靶基因）在观测性矩阵的右奇异向量中显著富集，功能分析显示这些模式与细胞周期调控（GO:0051726）和平滑肌细胞增殖（GO:0048661）等生物学过程高度一致。

3.4. Chromatin Informed Biomarkers：染色质结构的约束整合

创新性地将Hi-C染色质构象数据作为约束条件引入优化问题：max_sensors(t) M s.t. at most one gene measured per cluster at each time t。通过层次聚类和轮廓系数优化生成的染色质空间集群，确保了选择的生物标志物在基因组空间分布上的合理性，同时保持观测性能不显著降低。

3.5. Beyond the Genome：神经科学的扩展应用

在体内单细胞内窥镜神经信号分析中，发现不同代谢状态（喂食、禁食、再喂食）下神经元观测性贡献发生显著重分配。在脑电图（EEG）研究中，64个导联在不同任务状态下表现出显著不同的观测性特征，特别是在开眼与闭眼条件间存在明显差异，证明了DSS在神经系统监测中的实用性。

4. Discussion：研究展望与未来方向

研究建立了可观测性理论与实验生物学间的桥梁，但仍有多个方向值得探索：控制理论与观测性的对偶关系在干预策略设计中的应用；针对转录组学数据特性设计专用状态观测器；整合多模态数据的细胞状态空间表示；以及Smale双细胞系统等理论模型中的分岔可观测性研究。这些方向将推动闭环生物系统和精准医学监测策略的发展。

5. Materials and Methods：数据与方法

研究使用了公开的RNA-seq（人类和P. fluorescens SBW25）、Hi-C（人类）和神经数据集，所有分析均通过Python和MATLAB实现，代码开源提供。采用标准线性代数函数（如numpy.linalg.svd、numpy.linalg.eig）实现核心算法，确保了方法的可重复性和普适性。