CLDN18.2和PD-L1表达在晚期胃癌及胃食管交界腺癌中的不同临床病理学特征及生存预后

《Epilepsy Research》：Distinct clinicopathological and survival profiles of CLDN18.2 and PD-L1 expression in advanced gastric cancer and gastroesophageal junction adenocarcinoma

胃癌及胃食管结合部癌中CLDN18.2与PD-L1表达相关性及预后分析。回顾性纳入70例晚期患者，CLDN18.2阳性率54%，与PD-L1表达呈负相关（P=0.051），但CLDN18.2单因素不显著影响生存率。转移模式（P=0.004）和种族（P=0.001）为独立预后因素。HIPEC未显著改善生存，但提示可能对特定患者有益。

　　胃癌（GC）和胃食管交界处（GEJ）癌是全球范围内较为致命的恶性肿瘤之一，具有高度的异质性。这些癌症主要来源于胃部和胃食管交界区域，大多数为腺癌类型。由于早期症状不明显，缺乏有效的筛查手段，大多数患者在确诊时已处于晚期，预后较差。尽管目前已有多种一线治疗方案，但转移性GC/GEJ腺癌的生存率仍然较低，因此寻找新的治疗靶点和预测性生物标志物对于个性化治疗至关重要。

近年来，针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的靶向治疗和免疫检查点阻断疗法显著改变了GC/GEJ癌的一线治疗格局，成为精准医学的重要进展。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，正常情况下在胃上皮细胞中表达，维持胃黏膜屏障功能，调节细胞分化，并防止钠和氢离子渗入胃酸。在肿瘤发生过程中，CLDN18.2会在肿瘤细胞表面表达。CLDN18.2在胃肠道癌症中频繁过表达，尤其是GC和GEJ癌。Zolbetuximab作为一种CLDN18.2定向的单克隆抗体，在CLDN18.2阳性GC/GEJ腺癌患者中与化疗联合使用时显示出良好的疗效。在SPOTLIGHT和GLOW两项III期临床试验中，CLDN18.2阳性、HER2阴性、未治疗的转移性GC/GEJ腺癌患者在接受zolbetuximab联合标准化疗后，显示出比仅接受化疗的患者更高的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这些结果推动了CLDN18.2作为GC/GEJ癌的预测性生物标志物的研究。

与此同时，针对程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）也改变了GC/GEJ癌的治疗格局。大约40%-60%的晚期GC患者PD-L1表达水平达到联合阳性评分（CPS）≥1。临床证据表明，PD-L1阳性肿瘤更可能对抗PD-L1治疗产生反应。然而，由于肿瘤间的异质性和肿瘤内部的变异，PD-L1表达仍然不是一个可靠的预后标志物。这种不确定性凸显了需要额外生物标志物来提高PD-L1在预测治疗反应方面的准确性。

在CLDN18.2和PD-L1表达模式的研究中，发现两者存在一定的关联性。CLDN18.2阳性肿瘤与较低的PD-L1 CPS相关，而CLDN18.2阴性肿瘤则更可能具有较高的PD-L1 CPS。这种分子上的差异可能反映了不同的免疫生物学途径。此外，CLDN18.2阳性肿瘤与特定的转移模式相关，如肝转移较少见，而肺转移在CLDN18.2阳性患者中更为常见。这些发现进一步支持CLDN18.2作为潜在的肿瘤生物学标志物的作用。

在临床特征方面，CLDN18.2阳性肿瘤患者中，弥漫型组织学类型更为常见，且平均诊断年龄较轻。相反，CLDN18.2阴性肿瘤患者中，间质型组织学类型较为常见，且平均诊断年龄较大。这些差异可能表明CLDN18.2阳性肿瘤代表了一种早期发病的GC/GEJ癌表型。此外，研究还发现，CLDN18.2阳性肿瘤中TP53突变的发生率较高，而CLDN18.2阴性肿瘤中KRAS突变更为常见。KRAS突变通过MAPK/ERK信号通路上调PD-L1表达，促进免疫逃逸，可能与ICIs治疗反应有关。

在转移模式分析中，发现转移部位和转移程度对生存期有显著影响。非区域淋巴结转移的患者生存期最长，而多部位转移的患者生存期最短。此外，亚洲患者的生存期最长，这可能与该人群较少患有GEJ癌有关，而GEJ癌在西方人群中的预后较差。然而，由于样本量较小，这些结果仍需在更大规模的临床研究中进行验证。

在治疗策略方面，尽管HIPEC（腹腔热灌注化疗）未显著改善生存期，但观察到的生存曲线分离提示在某些患者中可能具有潜在的临床益处。这表明HIPEC可能对生物学特征有利的亚群有益，但仍需在更大规模的前瞻性研究中进一步验证。此外，研究中发现CLDN18.2阳性肿瘤中存在CLDN18-ARHGAP6融合，这种融合在弥漫型胃癌中较为常见，可能与独特的转录程序相关，进一步支持其作为分子亚型标志物的潜力。

综上所述，CLDN18.2和PD-L1的表达模式揭示了GC/GEJ癌的不同分子和转移亚群。CLDN18.2作为靶向治疗的标志物，其表达与转移模式和生存期存在关联。然而，CLDN18.2本身并不是一个强有力的预后标志物。因此，需要进一步研究如何将CLDN18.2和PD-L1靶向治疗整合到治疗策略中，以提高系统和区域治疗的效果。此外，由于研究存在局限性，如单中心设计、样本量较小和回顾性分析的性质，未来需要开展多中心、前瞻性研究，以更好地定义治疗顺序和动态生物标志物变化，从而为GC/GEJ癌患者提供更精准的个体化治疗方案。