抗哮喘药班布特罗经鼻给药治疗阿尔茨海默病的神经保护机制研究

为解决阿尔茨海默病（AD）多靶点治疗难题，法国研究团队通过鼻用脂质体温敏凝胶递送抗哮喘药班布特罗（bambuterol），证实其通过抑制丁酰胆碱酯酶（BuChE）和激活β2-肾上腺素受体（β2-AR）双重机制，显著改善Aβ毒性诱导的神经元损伤、突触丢失及空间记忆障碍，为AD药物重定位提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）的治疗一直是医学界的重大挑战。尽管近年来针对β淀粉样蛋白（Aβ）的抗体疗法取得进展，但其存在中枢生物利用度低、认知改善有限及高昂成本等问题。更棘手的是，AD的发病机制涉及多靶点，包括胆碱能系统失调、Tau蛋白异常磷酸化和神经炎症等。如何找到一种能同时作用于多个病理环节、且能高效递送至中枢神经系统的药物，成为研究焦点。

法国诺曼底大学等机构的研究团队另辟蹊径，将目光投向已上市的抗哮喘药物班布特罗。这种药物原本作为长效β₂-AR激动剂特布他林的前药，通过丁酰胆碱酯酶（BuChE）代谢激活。有趣的是，BuChE抑制和β₂-AR激活恰好都是AD治疗的潜在靶点——前者能维持胆碱能神经传递，后者可增强突触可塑性并减少Aβ聚集。研究人员通过精巧的鼻用脂质体温敏凝胶递送系统，成功突破血脑屏障限制，在AD小鼠模型中展现出显著的神经保护作用。相关成果发表在《Communications Biology》上。

研究团队运用了以下关键技术：1）原代海马神经元培养模型评估药物对Aβ毒性的保护作用；2）基于BRET（生物发光共振能量转移）的cAMP检测技术验证β₂-AR激活机制；3）压力控制挤出法制备载药脂质体复合温敏凝胶；4）Morris水迷宫行为学测试评估空间记忆功能；5）免疫组化和自动化蛋白分析（WES）定量突触标志物。

班布特罗在体外显示神经保护活性并减少Tau过度磷酸化
在Aβ寡聚体（AβO）损伤的鼠海马神经元中，1-100 nM班布特罗显著提升神经元存活率（10 nM效果最佳），同时维持神经突网络完整性。该药物还剂量依赖性地抑制Tau蛋白在Ser212/Thr214位点的异常磷酸化，这与AD特征性神经纤维缠结形成直接相关。

班布特罗保护突触结构
通过共聚焦显微镜观察突触前膜蛋白（synaptophysin）和突触后密度蛋白95（PSD95）的共定位，发现10-100 nM班布特罗能显著阻止Aβ诱导的突触丢失。这种突触保护作用与其后续在体实验中改善认知功能的结果高度吻合。

双重靶点机制验证
在过表达β₂-AR的COS-7细胞中，班布特罗仅在BuChE存在时才引发cAMP生成，且该效应可被BuChE抑制剂卡巴拉汀部分阻断，被β₂-AR反向激动剂ICI118551完全抑制，证实其"前药-靶点"级联激活特性。

鼻用制剂优化与中枢递送
将班布特罗封装于大豆磷脂/胆固醇（8:1）脂质体并嵌入泊洛沙姆407/188温敏凝胶后，单次鼻给药（300 μg/kg）使脑/血浆药物浓度比提升至静脉给药的4倍（41% vs 10%），且特布他林在脑内的释放速度更快。这种制剂在4℃和室温下至少稳定21天。

体内行为学与病理改善
在18月龄AD模型小鼠中，连续19天鼻用班布特罗凝胶治疗：1）完全预防Aβ注射导致的Morris水迷宫空间记忆障碍，使小鼠在目标象限停留时间恢复至正常水平；2）显著减少海马CA1区神经元死亡（NeuN⁺细胞计数提升）；3）通过WES检测发现突触素和PSD95蛋白水平显著回升，印证突触保护作用。

这项研究开创性地揭示了抗哮喘药物的神经保护潜力。班布特罗通过"一石二鸟"的作用机制——既抑制BuChE维持胆碱能功能，又通过缓释特布他林激活β₂-AR增强突触可塑性，完美契合AD的多靶点治疗需求。更关键的是，鼻用温敏凝胶的创新递送方式不仅解决了血脑屏障穿透难题，还大幅降低了β₂-AR激动剂常见的心血管副作用风险。

从转化医学角度看，该研究具有三重突破性：首先，老药新用策略可大幅缩短临床转化周期；其次，鼻脑递送为中枢神经系统药物开发提供新思路；最后，研究为AD的"鸡尾酒疗法"提供了单分子多靶点（MTDL）的优秀范例。正如作者Anne-Claire Groo等强调，班布特罗已有数十年临床安全使用史，这为其快速进入AD临床验证提供了独特优势。未来研究可进一步探索该药物对神经炎症和小胶质细胞活化的调节作用，以及长期给药对Tau病理的改善效果。