EZH2通过表观遗传调控EMP1表达促进多发性骨髓瘤溶骨性破坏的机制及治疗新策略

推荐语： 本研究针对多发性骨髓瘤（MM）溶骨性病变的治疗难题，揭示了EZH2通过AP2α介导的H3K27me3表观沉默肿瘤抑制因子EMP1，促进骨髓瘤细胞增殖及破骨细胞活化。研究人员结合临床样本、小鼠模型和分子机制实验，证实EZH2抑制剂可显著改善骨破坏，为MM骨病提供了双重靶向治疗策略。

　　

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，80%以上患者伴随灾难性的溶骨性病变，表现为骨痛、病理性骨折和高钙血症。尽管双膦酸盐等药物可缓解症状，但无法逆转成骨抑制，且存在颌骨坏死等副作用。厦门大学的研究团队发现，骨髓瘤相关脂肪细胞分泌的TNFα和IL-6通过NF-κB通路激活骨髓瘤细胞中EZH2（enhancer of zeste homolog 2）表达，而EZH2作为PRC2复合物的核心催化亚基，如何调控骨代谢失衡的机制尚未阐明。这项发表于《Nature Communications》的研究首次揭示了EZH2-AP2α-EMP1轴在骨髓瘤骨病中的核心作用。

研究采用30例初诊MM患者队列、PDX小鼠模型及体外共培养体系，结合RNA-seq、ChIP-seq和质谱分析技术。关键实验包括：①临床样本免疫组化与影像学关联分析；②shRNA敲降/过表达EZH2的骨髓瘤细胞体内外功能验证；③AP2α结构域互作实验与启动子荧光素酶报告系统；④EZH2抑制剂（DZNep/GSK343）治疗评估。

EZH2增强骨髓瘤细胞诱导的骨破坏
通过GEO数据集分析发现，高骨病变患者骨髓瘤细胞中EZH2表达显著升高（图1a）。小鼠股骨注射EZH2过表达MM.1S细胞后，micro-CT显示骨体积/总体积（BV/TV）降低40%，而破骨表面覆盖率（Oc.S/BS）增加2.3倍（图2f-h）。PDX模型证实，高表达EZH2的原代细胞导致血清λ轻链水平升高3.1倍（图2n），且骨形成标志物PINP下降52%（图2d）。

EZH2通过AP2α招募PRC2复合物沉默EMP1
质谱鉴定出EZH2与转录因子AP2α的直接结合（图6a），免疫共沉淀证实AP2α通过二聚化结构域（ΔDim）与EZH2互作（图6h）。ChIP实验显示，EZH2抑制剂使EMP1启动子区H3K27me3富集减少68%（图5j）。临床样本中EMP1表达与骨病变数量呈显著负相关（r=-0.82，图5m）。

治疗转化价值
EZH2抑制剂GSK343处理的小鼠，骨吸收标志物CTX-1降低57%（图7g），且EMP1表达恢复至对照组1.8倍（图7m）。该研究不仅阐明脂肪细胞-骨髓瘤细胞恶性循环的新机制，还为乳腺癌等骨转移瘤提供潜在治疗靶点（Supplementary Fig.13）。

讨论部分强调，EZH2-AP2α-EMP1轴的发现突破了传统骨靶向药物的局限性，首次实现同时抑制破骨活化（通过CCL5/IL16/CSF1下调）和促进成骨分化（逆转DKK1抑制）。尽管小鼠模型与人类骨髓微环境存在差异，但临床样本的强相关性为后续转化研究奠定基础。研究团队指出，联合EZH2抑制剂与现有疗法可能成为MM骨病的突破性策略。