揭秘胰岛与腺泡内皮细胞：解锁胰腺健康与糖尿病治疗新密码

为解决胰腺血管异质性研究不足及胰岛特异性内皮细胞（ISECs）属性未知等问题，研究人员开展人类胰腺胰岛和腺泡内皮细胞单细胞图谱研究。结果揭示了 ISECs 和腺泡特异性内皮细胞（ASECs）分子特征等，为理解胰腺生理病理提供依据。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 中，各个器官就像不同的 “星球”，而血管则是连接这些 “星球” 的神秘 “交通网络”。其中，胰腺的血管网络尤为独特，对维持胰腺的正常功能起着关键作用。胰腺中的胰岛和腺泡组织，分别承担着内分泌和外分泌的重要职责，它们的正常运作离不开血管内皮细胞的支持。然而，以往对胰腺血管异质性的研究却如同蒙着一层神秘的面纱，尤其是胰岛特异性内皮细胞（ISECs）的精确身份和属性，更是让科研人员们捉摸不透。这一知识空白，就像道路上的迷雾，严重阻碍了人们对胰腺相关疾病，特别是糖尿病发病机制的深入理解，也使得相关治疗方法的研发进展缓慢。

为了驱散这层迷雾，来自美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在构建人类胰腺胰岛和腺泡内皮细胞的单细胞图谱，以深入了解这些细胞在健康和疾病状态下的奥秘。最终，他们的努力取得了丰硕的成果，相关论文发表在《Nature Communications》上。这一研究成果就像一盏明灯，为后续的研究和治疗开辟了新的道路，具有重大的意义。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们从国际医学进步研究所（IIAM）获取人类胰腺样本，这些样本均来自脑死亡后的捐赠者，且在获取后 9 小时内进行处理。之后，通过标准的人类胰岛分离协议，将胰腺的胰岛和腺泡组织分离。接着，采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对分离得到的内皮细胞和非内皮细胞进行分析。此外，还运用了批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）、免疫组化、细胞分选等技术，从多个角度对细胞进行研究。

下面让我们深入了解一下具体的研究结果。

1. 胰岛和腺泡的细胞异质性：研究人员精心设计实验，快速获取内皮细胞，避免长时间培养带来的干扰。通过对多个非糖尿病捐赠者的胰腺样本进行处理，成功获得了大量高质量的 ISECs、ASECs 和非内皮细胞（nonECs）。经过一系列严谨的生物信息学分析，包括质量控制、过滤和去除双联体等操作，绘制出了详细的胰腺细胞图谱。该图谱清晰地展示了不同细胞类型的分布和特征，为后续研究奠定了坚实基础。
2. ISECs 和 ASECs 的分子特征：以往的研究未能揭示 ISECs 和 ASECs 独特的转录组谱，而此次研究取得了重大突破。研究人员发现，胰腺内皮细胞表达多种核心血管基因和转录因子，同时，ISECs 和 ASECs 还各自拥有独特的基因表达特征。例如，ISECs 表达 ACE、PASK 等基因，这些基因与葡萄糖代谢、内分泌细胞功能密切相关；ASECs 则表达 AQP1、CCL14 等基因，与炎症反应和脂质运输相关。通过免疫组化实验，进一步验证了这些基因在蛋白质水平的表达，证实了转录组数据的可靠性。
3. 糖尿病中 ISECs 和 ASECs 的转录特征失调：研究人员利用已有的胰腺单细胞测序文库，结合自身研究数据进行分析。结果发现，在 1 型糖尿病（T1D）和 2 型糖尿病（T2D）患者中，ISECs 的转录特征发生了显著改变，关键基因的表达出现失调。这种失调反映了胰腺微循环的结构、代谢和炎症状态的异常，为理解糖尿病的发病机制提供了新的视角。
4. 内分泌和外分泌区域的间质细胞：胰腺中的 ISECs 和 ASECs 与特殊的间质细胞有着密切的相互作用。研究人员通过标记物识别出了周细胞（pericytes）、成纤维细胞（fibroblasts）和间充质细胞（mesenchymal cells）等间质细胞类型，并发现它们在胰岛和腺泡区域的分布和功能存在差异。例如，RGS5⁺周细胞和平滑肌细胞表达调节内皮和上皮细胞发育的因子，而 LUM⁺成纤维细胞则参与细胞外基质重塑和免疫细胞运输。
5. ISECs 和 ASECs 与间质细胞的分子相互作用：通过对间质细胞与 ISECs、ASECs 之间的配体 - 受体相互作用进行分析，发现间质细胞可通过分泌多种因子，如 CXCL12、VEGF - A 等，调节 ISECs 和 ASECs 的功能。这些因子在细胞发育、免疫调节和血管生成等过程中发挥着关键作用，揭示了细胞间复杂的信号传递网络。
6. 胰腺中的细胞间信号通路：利用 CellChat 等工具对胰腺中不同细胞类型之间的信号通路进行分析，发现 LUM⁺细胞是重要的配体 “发送” 细胞，而 ISECs 是主要的受体 “接收” 细胞。例如，胰岛 β 细胞与 ISECs 通过胰岛素及其受体相互作用，维持血糖平衡；ISECs 与 LUM⁺细胞通过 VEGF - A、TGFβ 等信号通路相互作用，影响血管生成和细胞功能。
7. 糖尿病中血管 - 间质 - 内分泌相互作用的破坏：研究人员对比了糖尿病患者和非糖尿病患者胰腺细胞间的配体 - 受体相互作用，发现糖尿病患者中细胞间相互作用的数量和强度发生了改变。例如，VEGF - A 信号通路在糖尿病患者中上调，可能影响胰岛的结构和功能；同时，一些胶原和细胞外基质信号通路下调，反映了胰岛基础设施的破坏，进一步揭示了糖尿病的发病机制。

在研究结论和讨论部分，研究人员全面解析了 ISECs 和 ASECs 的分子特征，明确了它们在胰腺生理和疾病中的重要作用。ISECs 和 ASECs 不仅具有独特的基因表达谱，还通过与间质细胞的相互作用，维持着胰腺的正常功能。在糖尿病等疾病状态下，这些细胞的功能失调，导致血管 - 间质 - 内分泌相互作用失衡，进而影响胰腺的正常功能。

这项研究的意义重大。它为我们深入理解胰腺的生理和病理机制提供了宝贵的资源，就像为我们打开了一扇通往胰腺微观世界的大门。通过揭示 ISECs 和 ASECs 的分子特征及细胞间相互作用，为糖尿病等胰腺相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。例如，针对 PASK 等关键基因的调节，可能成为改善糖尿病患者血糖代谢的新方法。然而，研究也存在一些局限性，如内皮细胞的获取难度较大、基因表达检测可能存在误差等。但这并不影响其重要价值，未来的研究可以在此基础上进一步深入探索，不断完善对胰腺血管系统的认识，为攻克胰腺相关疾病带来新的希望。