综述：探索Clec9a在树突状细胞肿瘤免疫治疗中的分子见解和治疗潜力

　　

由于1型常规树突状细胞（cDC1s）在抗原交叉呈递能力和调节免疫反应中的关键作用，其在基于树突状细胞（DC）的肿瘤免疫治疗领域的重要性日益受到认可。本综述特别强调C型凝集素受体家族9成员A（Clec9a或DNGR-1），该受体仅在cDC1s上表达，并在增强抗原交叉呈递和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应以及减少非靶向效应方面发挥关键作用。这些效应包括增强cDC1s的交叉呈递能力、减少自身免疫反应和系统性炎症，以及防止非特异性激活其他免疫细胞。因此，这些作用可能有助于减少免疫治疗中的毒性并增强治疗效果。Clec9a在呈递死亡细胞相关抗原和增强体液免疫及CTL反应方面的卓越能力，使其成为旨在增强抗肿瘤免疫的基于DC策略的理想受体。本综述全面概述了Clec9a的分子特征、表达和信号传导机制，并讨论了Clec9a在诱导和功能激活Clec9a⁺ cDC1s中的作用，特别关注解决肿瘤疫苗开发中与非靶向效应和免疫耐受相关的挑战。此外，本综述还探讨了Clec9a靶向方法增强肿瘤疫苗免疫原性的潜力，并讨论了利用Clec9a作为特定激动剂（如STING激动剂和αGC）的递送靶点以增强其治疗效果的潜力。这种新方法利用Clec9a的能力，提高这些免疫调节分子在肿瘤治疗中的精确性和有效性。总之，本综述提供了有力的证据，将Clec9a定位为基于DC的肿瘤免疫治疗的有前景的靶点，能够增强疫苗和免疫反应的效力，同时最小化不良反应。

尽管在传统肿瘤治疗方面取得了进展，但其在临床实践中的疗效仍不理想。传统的治疗方式，包括手术、放疗和化疗，通常疗效有限，副作用显著，并且容易复发¹。肿瘤细胞对传统肿瘤治疗的耐药性出现是一个普遍的挑战，因为肿瘤细胞可以适应并变得更加具有侵袭性，从而降低治疗的有效性。此外，化疗的系统性毒性限制了可以安全给药的剂量，影响患者的总体健康状况。近年来，癌症免疫治疗领域取得了显著增长，其显著的治疗效果推动了这一发展^2,3,4。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了大量肿瘤免疫治疗药物，突出了这些治疗领域的不断扩大。此外，许多有前景的药物候选物正在进行临床试验。肿瘤免疫治疗旨在激活免疫系统，特别是通过增强T细胞反应。这是通过各种策略实现的，包括肿瘤疫苗、双特异性T细胞接合剂（BiTEs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞疗法（ACTs）^1,5,6,7。免疫检查点抑制剂（ICIs）是癌症治疗的一个突破。然而，对ICIs的临床反应率仍然很低，不到20%的患者从ICIs中受益⁸。BiTEs和ACTs在血液系统恶性肿瘤中显示出有希望的治疗效果，但在实体瘤的治疗中难以应用，并且可能引起非靶向效应或细胞因子释放综合征⁹。肿瘤疫苗，特别是那些针对新抗原并与免疫检查点阻断联合使用的疫苗，已显示出增强T细胞动态和重塑肿瘤微环境的潜力