Isoacteoside 联合索拉非尼：对抗肝癌的新希望 —— 丙酮酸脱氢酶 β 亚基（PDHB）靶向治疗的突破

肝癌（HCC）是全球常见且致命的癌症，索拉非尼治疗易出现耐药问题。研究人员开展了关于 PDHB 在肝癌中的作用及靶向治疗的研究。结果发现 PDHB 可促进肝癌进展和耐药，Isoacteoside 能抑制 PDHB 发挥抗癌作用，二者联合治疗效果更佳，为肝癌治疗提供新方向。

　　肝癌，这个隐匿的 “健康杀手”，在全球范围内肆虐，严重威胁着人类的生命健康。中国作为肝癌的高发地区，新增病例和死亡人数占比极高。早期肝癌的治疗手段虽然多样，但术后转移和复发风险犹如高悬的达摩克利斯之剑，时刻威胁着患者的生命。而对于晚期肝癌患者来说，手术治疗往往已回天乏术，化疗带来的严重不良反应更是让患者苦不堪言。索拉非尼，作为晚期肝癌一线治疗的 “扛把子” 药物，虽能延长患者生存期，却也逃不过耐药的 “魔咒”，使得治疗效果大打折扣。在这样的困境下，探寻肝癌耐药的分子机制，寻找新的治疗靶点，成为了医学领域亟待攻克的难题 。

为了突破这一困境，新乡医学院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义非凡的研究。他们将目光聚焦于丙酮酸脱氢酶 β 亚基（PDHB），深入探究其在肝癌代谢重编程、索拉非尼耐药及肿瘤进展中的作用，并寻找针对 PDHB 的靶向治疗药物。最终，他们发现 PDHB 在肝癌中高表达，与肿瘤分期、分级及患者预后密切相关，是促进肝癌发展的 “帮凶”。而 Isoacteoside 作为 PDHB 的靶向抑制剂，展现出了强大的抗癌潜力，与索拉非尼联合使用时，更是能显著提升治疗效果。这一研究成果发表在《Communications Biology》上，为肝癌的治疗开辟了新的道路。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。临床样本方面，收集了 30 例肝癌患者手术切除的癌组织及癌旁组织 。细胞实验中，对多种肝癌细胞系进行培养与处理。同时，通过 RNA 测序、ChIP-PCR 等实验技术，深入分析基因表达变化和蛋白与基因的相互作用 。动物实验上，利用裸鼠和 C57BL/6 小鼠构建皮下肿瘤模型和肺转移模型，评估肿瘤生长和转移情况 。

下面让我们详细了解一下研究结果：

1. PDHB 作为肝癌预后指标的表达：通过分析数据库和实验检测，发现 PDHB 在多种癌症中高表达，在肝癌组织中表达显著高于癌旁组织，且高表达与患者不良预后相关，表明其可作为肝癌预后的潜在生物标志物12。
2. PDHB 对肝癌细胞增殖和侵袭的影响：构建 PDHB 过表达和敲低质粒转染肝癌细胞系，实验表明过表达 PDHB 可促进细胞增殖、集落形成、侵袭和上皮 - 间质转化（EMT），敲低则抑制这些过程，说明 PDHB 在肝癌细胞中发挥促癌作用34。
3. PDHB 对肝癌肿瘤生长和转移的影响：在裸鼠皮下成瘤和肺转移实验中，过表达 PDHB 促进肿瘤生长和肺转移，敲低则抑制，进一步证实其在体内可促进肝癌细胞增殖、侵袭和转移56。
4. PDHB 表达与肝癌索拉非尼耐药的关系：研究发现过表达 PDHB 增加肝癌细胞对索拉非尼的 IC₅₀值，敲低则降低，且在索拉非尼耐药细胞系中 PDHB 高表达，表明 PDHB 表达与索拉非尼耐药相关78。
5. PDHB 影响肝癌索拉非尼耐药的机制：RNA 测序和相关实验显示，PDHB 影响代谢途径，抑制糖异生，促进糖酵解。PDHB 可结合糖酵解相关基因启动子促进转录，调节糖代谢重编程影响索拉非尼耐药，且该过程具有葡萄糖依赖性910。
6. Isoacteoside 对肝癌索拉非尼耐药和肿瘤进展的影响：通过虚拟筛选和实验验证，确定 Isoacteoside 是 PDHB 的靶向抑制剂。它能抑制 PDHB 表达，增加肝癌细胞对索拉非尼的敏感性，抑制细胞增殖、侵袭和肿瘤生长1112。
7. Isoacteoside 与索拉非尼联合治疗的效果：细胞实验和动物实验表明，Isoacteoside 与索拉非尼联合治疗显著抑制肝癌细胞增殖、诱导凋亡，抑制肿瘤生长，且 Isoacteoside 安全性良好1314。

研究结论和讨论部分进一步强调了这些发现的重要意义。PDHB 在肝癌中的高表达及其在肿瘤发展和索拉非尼耐药中的关键作用，使其成为肝癌治疗的潜在重要靶点 。Isoacteoside 作为 PDHB 的靶向抑制剂，无论是单独使用还是与索拉非尼联合使用，都展现出了巨大的治疗潜力 。尽管目前对于 PDHB 的功能和作用机制还有许多未知之处，如它在不同癌症中的差异、与其他代谢途径的相互作用等，但这项研究无疑为肝癌的靶向治疗和联合治疗提供了新的思路和方向，有望在未来显著改善肝癌患者的预后，为众多患者带来新的希望 。