综述：VEXAS、切 - 东综合征（Chediak–Higashi syndrome）和丹农病（Danon disease）：髓细胞内吞 - 溶酶体途径功能障碍是共同特征？

本文聚焦 VEXAS 综合征、切 - 东综合征（CHS）和丹农病（DD）。这三种疾病虽临床表现各异，但都存在髓细胞内吞 - 溶酶体途径功能异常，导致造血细胞空泡化等症状。文章探讨其共性机制，并提出通过重新酸化溶酶体治疗的可能性，值得关注。

　　

引言

在生命科学的微观世界里，有几种看似毫无关联的疾病，却隐藏着神秘的共性，它们就是 VEXAS 综合征、切 - 东综合征（Chediak–Higashi syndrome，CHS）和丹农病（Danon disease，DD）。这三种疾病给患者带来了不同程度的痛苦，一直是医学研究的重点对象。

VEXAS 综合征是一种自身炎症性疾病，由 X 连锁的泛素样修饰激活酶 1（Ubiquitin like modifier activating enzyme 1，UBA1）基因体细胞突变引起，主要影响起始甲硫氨酸 41 位点。它在成年晚期发病，男性更为多见，患者不仅会出现风湿和皮肤病症状，还常伴有血液学缺陷，比如大细胞性贫血、血小板计数低，甚至容易发展成骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）这种白血病前期状态。在患者的骨髓中，髓系和红系前体出现大的细胞质空泡，是该疾病的典型特征之一。然而，目前对于 VEXAS 综合征的分子机制以及 UBA1 突变导致空泡化的具体过程，科学家们还知之甚少。

CHS 则是一种罕见的遗传性免疫缺陷病，由溶酶体转运调节因子（Lysosome trafficking regulator，LYST）基因突变所致。患者会出现眼皮肤白化病、免疫缺陷、出血倾向、反复感染、多器官炎症以及神经系统问题等一系列症状，其中噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）会浸润不同器官，严重威胁患者生命，是 CHS 患者的主要死因。在 CHS 患者体内，各种细胞类型中都能观察到溶酶体和溶酶体相关细胞器增大，这成为了诊断该疾病的重要标志之一。

DD 是一种罕见的 X 连锁致死性代谢紊乱疾病，与肥厚型心肌病、骨骼肌无力和智力缺陷相关。男性患者病情更为严重，通常在儿童和青少年时期发病，而女性患者发病较晚，多在青春期晚期或成年早期。目前，除了心脏移植外，DD 患者缺乏有效的治疗方法。由于 Lysosomal Associated Membrane Protein 2（LAMP2）基因突变，患者的肝脏、肌肉、大脑和髓细胞中会出现增大的溶酶体，这些溶酶体积累了大量未消化的细胞物质。

致病蛋白功能缺失分析

这三种疾病的发病根源都与关键蛋白的功能缺失密切相关。UBA1 蛋白在泛素结合的第一步中发挥着关键作用，是泛素 - 蛋白酶体系统（Ubiquitin–Proteasome System，UPS）依赖的细胞蛋白降解的限速步骤。UBA1 基因位于 X 染色体的 Xp11.23 位置，其编码的蛋白存在细胞质和细胞核两种异构体。当 UBA1 基因发生突变时，会导致蛋白功能丧失，催化活性改变，进而影响细胞内蛋白质的正常代谢过程。

LYST 基因位于 1 号染色体上，它编码的蛋白主要负责调节细胞内蛋白质在内体中的运输，以及细胞内囊泡（如溶酶体）的融合过程。在免疫细胞中，LYST 发挥着至关重要的作用，比如在细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞中，它能控制裂解颗粒的大小、数量和胞吐作用；在巨噬细胞和树突状细胞中，它参与调节吞噬体的成熟过程。然而，由于 LYST 蛋白分子量巨大，约 430kDa，长期以来其具体功能一直是个谜。但大量研究证据表明，它在溶酶体 - 内体途径，尤其是自噬溶酶体重构过程中发挥着重要作用。

LAMP2 基因位于 X 染色体的 Xq24 位置，编码一种高度糖基化的 120kDa 溶酶体糖蛋白，占所有溶酶体膜蛋白的 50%（与 LAMP1 共同构成）。LAMP2 有三种不同的异构体，分别是 LAMP2A、LAMP2B 和 LAMP2C，它们在不同形式的自噬调节中发挥着独特的功能。其中，LAMP2A 作为伴侣介导的自噬受体，能引导带有 KFERQ 基序的蛋白质进入溶酶体进行降解；LAMP2B 在巨自噬过程中，对自噬体与溶酶体的融合起着关键作用；LAMP2C 则参与 DNA 和 RNA 的溶酶体降解过程，即 DNA/RNA 吞噬（DNA/RNAphagy）。当 LAMP2 基因发生突变，导致 LAMP2 蛋白功能缺失时，会引发 DD，患者会出现一系列严重的临床症状。

相关基因在造血干细胞及髓系中的表达

科学家们借助 Bloodspot 技术，深入分析了 UBA1、LYST 和 LAMP2 基因在髓细胞分化过程中的表达情况。研究发现，UBA1 mRNA 在造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）和髓系祖细胞中表达相对较低，随着细胞分化，在共同多能祖细胞（Common myeloid progenitor，CMP）和粒细胞 / 单核细胞祖细胞（Granulocyte-monocyte progenitor，GMP）阶段表达开始增加，在髓细胞（Myelocyte，MY）、髓系 / 红系祖细胞（Megakaryocytes-erythroid progenitor，MEP）、晚幼粒细胞（Metamyelocyte，MM）、杆状核粒细胞（Band cell，BC）和多形核中性粒细胞（Polymorphonuclear neutrophil，PMN）中表达达到高或非常高的水平，而在单核细胞中呈中等表达。

LYST mRNA 在 HSC 和前体中表达极低，在髓系终末分化过程中逐渐增加，在 MY、BC 和 PMN 中表达较高，在 MM 和单核细胞中呈中等表达。

LAMP2 mRNA 在 HSC 中表达较高，这与其在 HSC 稳态维持中的重要作用相契合，在 MM、BC 和 PMN 中表达也非常高。有趣的是，LAMP2 mRNA 的表达模式与 LYST 和 UBA1 mRNA 在髓系分化树中的表达相似。这种相似的表达模式或许可以解释为什么在 VEXAS 综合征、CHS 和 DD 患者的中性粒细胞和单核细胞中，会出现一些重叠的造血表现。

血液系统疾病表现的相似性

尽管这三种疾病在本质和临床表现上差异巨大，但在细胞形态学上却有着惊人的相似之处，许多细胞类型的细胞质中都出现了含有未消化细胞物质的增大囊泡，这种现象在髓系来源的细胞中尤为明显。髓系细胞功能障碍可能导致粒细胞功能受损，引发炎症反应，这是这些疾病的共同特征。从机制上推测，这很可能是由于髓细胞内吞 - 溶酶体途径的中度至重度功能障碍，进而影响了自噬机制和粒细胞功能。在这三种疾病中，血液学表现可能都是溶酶体降解和 / 或运输失调的直接后果。

在细胞形态上，VEXAS 综合征、CHS 和 DD 患者的红系和髓系细胞都含有大的甚至巨型溶酶体，其中充满了未消化的物质，这种现象与用溶酶体促渗药物（如氯喹、羟氯喹）或 V - ATP 酶抑制剂（如巴弗洛霉素 A1 和 concanamycin A）处理细胞后的情况相似，这些药物都会提高溶酶体内的 pH 值，抑制自噬体与溶酶体的融合。因此，有一种假设认为，这三种疾病中共同特征的出现可能是由于溶酶体内 pH 调节缺陷导致的，这一假设值得进一步深入研究。

此外，CHS 患者和 LAMP2 缺陷小鼠都存在牙周病，这表明两者在吞噬体成熟过程中可能存在相似的受损机制。同时，VEXAS 综合征、CHS、DD 患者以及 LAMP2 缺陷小鼠都存在炎症反应加剧的现象，RNA 测序分析也发现 VEXAS 综合征患者血液中的细胞因子表达，与 LAMP2 缺陷小鼠骨髓和血液中的细胞因子表达存在一些相似之处。

异常内吞 - 溶酶体功能是共同特征？

虽然 VEXAS 综合征、CHS 和 DD 在临床症状和受累器官类型上各不相同，但它们都存在红系 / 髓系发育和功能的缺陷。这些缺陷很可能源于内吞 - 溶酶体区室的改变，从而影响了包括巨自噬、伴侣介导的自噬和泛素蛋白酶体系统等不同过程的分解代谢。

具体来说，VEXAS 综合征是由 UBA1 基因突变引起的，UBA1 作为主要的 E1 连接酶，参与蛋白质泛素化过程；CHS 是由 LYST 基因突变导致的，LYST 蛋白负责控制溶酶体的大小和数量；DD 则是由于 LAMP2 基因突变，LAMP2 蛋白在维持溶酶体完整性和功能以及调节不同形式的自噬中起着关键作用。这些基因的缺陷在髓细胞（如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）中尤为突出，因为这些细胞高表达 UBA1、LYST 和 LAMP2。

在正常情况下，溶酶体是酸性细胞器，其内部 pH 值为 4.5 - 5，这种酸性环境确保了水解酶的最佳活性，对于细胞分解代谢和不同形式的自噬正常进行至关重要。基于这些观察，一个关键问题浮现出来：溶酶体内 pH 值升高是否是导致这三种疾病中造血细胞缺陷的原因？如果是，是否可以使用能够降低溶酶体内 pH 值的药物来恢复血细胞（尤其是单核细胞和中性粒细胞）的功能呢？

溶酶体重酸化作为治疗策略的探索

溶酶体在细胞的多种生命活动中扮演着不可或缺的角色，包括内吞作用、吞噬作用、营养感知、能量代谢和自噬等。溶酶体的分解代谢功能依赖于一系列水解酶，这些水解酶在酸性 pH 值下活性最佳。当溶酶体酸化过程出现缺陷时，会引发多种疾病，如神经退行性疾病、癌症、传染病和代谢紊乱等。

溶酶体和溶酶体相关细胞器的酸化是由液泡型 H⁺-ATP 酶（vacuolar H⁺-ATPases，v - ATPase）家族来完成的，v - ATPase 在溶酶体膜上建立起电化学梯度。DD 患者和 LAMP2 基因敲除小鼠的溶酶体表现出异常碱性 pH 值，这导致了细胞分解代谢和自噬的严重缺陷。虽然目前还不清楚 VEXAS 综合征和 CHS 中是否存在溶酶体酸化缺陷，但从电子显微镜图像来看，它们与 DD 患者和 LAMP2 缺陷小鼠的溶酶体有相似之处，这暗示着可能存在由于异常酸化导致的功能障碍。因此，调节溶酶体 pH 值成为了一种极具吸引力和潜力的治疗策略，有望部分恢复 VEXAS 综合征、CHS 和 DD 患者的溶酶体功能。

目前已知有许多药物可以提高溶酶体 pH 值，但能够降低其 pH 值的化合物却相对较少。以下是几种正在研究的可能用于溶酶体重酸化的物质：

• PLGA 和 PLA 纳米颗粒：溶酶体功能障碍，尤其是溶酶体酸度受损，与神经退行性疾病和非酒精性脂肪性肝病（Non - alcoholic fatty liver disease，NAFLD）密切相关。鉴于 VEXAS 综合征、CHS 和 DD 患者的中性粒细胞和单核细胞功能障碍与溶酶体 pH 值改变有关，恢复溶酶体正常酸度可能是一种有效的治疗途径。酸性纳米颗粒，如聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（Poly - lactide - co - glycolic acid，PLGA）和聚乳酸（Polylactic acid，PLA），能够被单核细胞 / 巨噬细胞摄取，进而在溶酶体中降解其携带的物质。研究发现，PLGA 和 PLA 在动脉粥样硬化和 NAFLD 的治疗中展现出了良好的效果，它们可以触发溶酶体重酸化，增强溶酶体降解能力，促进自噬，减少细胞凋亡和炎症小体激活。
• 4 - 氨基吡啶靶向 TMEM175：TMEM175 最初被发现是一种组成型活性的类似渗漏的钾离子通道，它在自噬过程中调节溶酶体 pH 值的稳定性以及溶酶体与自噬体的融合。当 TMEM175 基因敲除时，溶酶体的这些功能会出现失调，导致溶酶体 pH 值不稳定，催化活性降低，自噬体清除受阻。近年来的研究进一步揭示，TMEM175 是一种质子激活的质子通道，能够进一步酸化溶酶体腔。而且，溶酶体 LAMP1 和 LAMP2 蛋白可以通过直接抑制 TMEM175 通道来调节溶酶体 pH 值。4 - 氨基吡啶（Fampridine）作为一种常用的电压依赖性钾离子通道抑制剂，被用于治疗多发性硬化患者的痉挛性步态障碍，或许可以尝试用它来恢复这三种疾病中溶酶体的 pH 值。
• Prosapogenin A：Prosapogenin A（PA）是一种类固醇皂苷和生物活性化合物，在抗肿瘤研究中展现出了潜力。近期研究发现，PA 可以促进溶酶体膜通透性增加（Lysosomal membrane permeabilization，LMP），释放组织蛋白酶，激活半胱天冬酶 8/3，进而切割 Gasdermin E。同时，PA 还能上调 V - ATPase 的三个关键功能亚基 ATP6V1A、ATP6V1B2 和 ATP6V0C，导致溶酶体过度酸化。在甲状腺癌细胞研究中发现，中和溶酶体腔酸化或抑制 / 敲低这些 V - ATPase 亚基，可以减轻 PA 诱导的溶酶体损伤、细胞焦亡和生长抑制，这凸显了溶酶体酸化和 LMP 在 PA 抗癌作用中的关键地位。因此，PA 有可能作为一种靶向溶酶体酸化的 V - ATPase 激动剂，为溶酶体酸化缺陷相关疾病提供新的治疗选择。
• 阿扎胞苷（Azacitidine）：阿扎胞苷（Aza）是一种低甲基化剂，主要用于治疗 MDS 和急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）患者，近年来也被用于治疗 VEXAS 综合征患者，并取得了一定的疗效。有研究表明，在由 DD 女性患者诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞中，给予阿扎胞苷可以重新激活沉默的 LAMP2 等位基因，改善自噬缺陷，增强心肌细胞的收缩功能。之前的研究还发现，阿扎胞苷能够增加 MDS 和 AML 患者骨髓细胞中 LAMP2 的表达。鉴于阿扎胞苷在 VEXAS 综合征患者中的疗效，进一步研究其是否能诱导 VEXAS 综合征和 DD 患者造血细胞的溶酶体酸化具有重要意义。
• 靶向 mTORC1：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（Mammalian Target Of Rapamycin Complex 1，mTORC1）的抑制剂，如 Torin1 和 AZD8055，已被报道可以引发溶酶体部分重酸化。在不同细胞系和体内实验中，这些药物都能显著降低溶酶体内的 pH 值。基于溶酶体重酸化可能是治疗 VEXAS 综合征、CHS 和 DD 的潜在策略这一假设，临床上可获得的 mTORC1 抑制剂值得在这些疾病的治疗研究中进行尝试。

结论与展望

深入探究 VEXAS 综合征、CHS 和 DD 中髓系内吞 - 溶酶体途径功能障碍的分子机制，对于我们更好地理解这些疾病的病理生理学过程至关重要，也为开发新的治疗方法提供了希望。这些功能障碍涉及巨自噬、伴侣介导的自噬、溶酶体与内体的融合 / 分裂、自噬溶酶体重构以及更广泛的内体 / 溶酶体运输等多个方面。

研究人员推测，这三种疾病在一些髓系和红系表现上的相似性，如贫血、中性粒细胞减少以及单核细胞 / 巨噬细胞功能障碍，可能是由于相关基因在红系 / 髓系中高表达且功能重要；同时，基因突变直接或间接影响了蛋白酶体和内吞 - 溶酶体途径；此外，这些机制还可能导致溶酶体 pH 值普遍失调。异常的溶酶体 pH 值稳定性可能是 VEXAS 综合征、CHS 和 DD 中溶酶体功能障碍的主要原因之一。已有研究表明，哺乳动物细胞中相当一部分溶酶体虽然含有降解酶，但 pH 值较高，分解代谢活性较低。在这种情况下，溶酶体重酸化为治疗这三种疾病提供了一种有前景的策略。

值得注意的是，有研究发现溶酶体 pH 值在髓系细胞中的调节存在性别差异，而 VEXAS 综合征和 DD 都是 X 连锁疾病，且男性发病率高于女性。因此，系统分析男性和女性患者免疫细胞（尤其是髓细胞）的溶酶体内 pH 值，对于深入理解溶酶体改变在这三种疾病病理生理学中的作用至关重要，也为未来的研究指明了方向。相信随着研究的不断深入，我们将为这些疾病的患者带来更多有效的治疗方案，减轻他们的痛苦，改善他们的生活质量。