综述：端粒、端粒酶与癌症：机制、生物标志物及治疗策略

本综述系统阐述了端粒（Telomeres）和端粒酶（Telomerase）在癌症发生发展中的核心作用，揭示了其作为生物标志物（Biomarkers）的潜力及靶向治疗策略。作者团队深入探讨了端粒缩短（Telomere Shortening）、端粒酶激活（TERT/TERC表达调控）、庇护蛋白复合体（Shelterin）异常在癌症中的分子机制，并总结了免疫疗法（如溶瘤病毒Oncolytic Virus）和抑制剂（如Imetelstat）的临床研究进展。文章强调端粒系统在癌症分期和个体化治疗中的转化价值，为癌症诊疗提供新视角。

　　

端粒与端粒酶的结构与功能

端粒由重复序列TTAGGG和庇护蛋白复合体（Shelterin）构成，后者包含TRF1、TRF2、POT1等6个亚基，共同维持染色体末端稳定性。端粒酶则由TERC（RNA模板）、TERT（逆转录酶）及辅助因子（如dyskerin复合物）组成，通过"端粒延长机制"（ALT）或端粒酶激活维持癌细胞永生性。值得注意的是，TERT在胚胎发育后通常被沉默，但在85%的癌细胞中异常激活。

癌变过程中的端粒动态变化

癌前病变（如前列腺HGPIN、胰腺IPMN）已出现端粒缩短和端粒酶激活，提示其可作为早期预警标志。端粒缩短通过p53通路诱导细胞衰老，但p53功能缺失时反而促进基因组不稳定。研究揭示三阶段模型：端粒缩短期（癌风险增加）→端粒酶激活期（癌变启动）→端粒恢复期（侵袭转移）。例如胃癌中，幽门螺杆菌感染加速端粒损耗，随后hTERT在腺体基底干细胞中表达。

端粒系统的致癌机制

端粒异常：小鼠模型证实短端粒通过ATM/ATR通路引发染色体融合，而人类中TERT启动子突变（如C228T/C250T）与p53突变协同促癌。端粒酶激活：53%病例通过THOR区甲基化激活TERT，31%通过启动子突变创造ETS转录因子结合位点。TERC扩增（如前列腺癌）通过MYC调控增强端粒酶组装效率。非端粒功能：TERT可激活NF-κB/β-catenin通路促进转移，线粒体定位的TERT还能抵抗氧化应激。

癌症生物标志物开发

端粒标志物：cfDNA端粒长度分析显示胃癌进展风险呈U型关联（过短/过长均危险）。端粒酶标志物：血清外泌体hTERT mRNA在脑瘤分级中具诊断价值，膀胱癌尿液检测TERT突变早于临床诊断10年。亚细胞定位提示：HER2⁺乳腺癌细胞质TERT与耐药相关，而肝癌核TERT低表达者预后更佳。

癌症治疗策略

免疫疗法：溶瘤病毒Telomelysin（OBP-301）在食管癌中诱导CD8⁺T细胞浸润；疫苗UV1通过诱导CD4⁺Th1反应延长黑色素瘤生存期。抑制剂：Imetelstat（GRN163L）虽因血小板减少症受限，但在NSCLC联合化疗中展现潜力；天然化合物MST-312（EGCG衍生物）通过抑制Shelterin蛋白诱导骨髓瘤细胞凋亡。研究指出，联合抗端粒缩短副作用药物（如血小板生成素）可能提升疗效。

癌症异质性分析

不同癌症呈现独特端粒特征：黑色素瘤中CC>TT突变与UV暴露相关；甲状腺癌TERT甲基化程度与侵袭性正相关；卵巢透明细胞癌端粒异质性与化疗耐药相关。值得注意的是，白血病干细胞因基础端粒酶活性需谨慎靶向，而ALT⁺肉瘤（如PSC）可能需联合ATR抑制剂。

该综述通过多维度解析端粒系统，为癌症精准诊疗提供了从基础到临床的完整框架，特别强调亚细胞定位分析和联合治疗策略的未来价值。