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本文通过系统评价与荟萃分析，评估了特发性腹膜后纤维化（IRF）不同治疗方法的有效性。研究发现，不同药物治疗和手术方法在疗效上无显著差异，治疗选择应综合考虑药物副作用、患者合并症和临床医生经验等因素。
### 特发性腹膜后纤维化的治疗现状与研究
特发性腹膜后纤维化（Idiopathic retroperitoneal fibrosis，IRF）是一种推测起源于自身免疫的全身性疾病，属于慢性主动脉周围炎的一种，极为罕见，发病率约为 10 万分之 1.3。它与 HLA - DRB1 基因存在关联，并且常与其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎等一同出现。IRF 患者的临床表现多样，常见症状包括 flank 或 back pain、疲劳、体重减轻等，部分患者还可能出现深静脉血栓和高血压。实验室检查往往显示炎症标志物升高以及肾功能受损。
目前，IRF 的治疗手段主要分为手术治疗和保守治疗。保守治疗常用的药物有免疫抑制剂（如皮质类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、环磷酰胺、利妥昔单抗、环孢素、托珠单抗）、免疫调节剂（秋水仙碱）以及抗激素药物（他莫昔芬）等；而在急性输尿管梗阻的紧急处理中，通常会采用药物治疗联合双猪尾支架（DJ stent）或经皮肾造瘘术（PCN）置入的方式。当保守治疗无效时，则会考虑手术干预，输尿管松解术是较为常用的手术方法。然而，截至目前，IRF 仍缺乏标准化的治疗方案。
研究方法
为了评估不同治疗方法对 IRF 的疗效，研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析。研究严格遵循相关指南，在 PROSPERO 注册（注册号：CRD42019115744），并依据 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - analyses（PRISMA）指南撰写。
研究人员全面检索了 1980 年至 2021 年的英文和德文文献，数据库涵盖 Embase、PubMed 和 PreMedline。检索时运用了 Medical Subject Headings（MeSH）术语、Emtrees 以及各种同义词，详细的检索策略记录于补充文件 1 中。除了数据库检索，还手动查阅了相关研究和综述的参考文献，并搜索了现有的关于 IRF 的系统评价和荟萃分析。
在筛选文献时，研究设定了明确的纳入和排除标准。纳入研究需至少包含两名接受相同治疗方法且有疗效结果报告的 IRF 患者；排除聚焦于继发性腹膜后纤维化、炎症性腹主动脉瘤、动脉瘤周围纤维化和 IgG4 相关 IRF 的研究，但对于 IRF 患者占比至少 70% 以及无继发性病因证据的研究予以保留。此外，同时接受多种 IRF 特异性药物治疗的患者被排除在外，不过服用皮质类固醇和另一种 IRF 特异性药物的患者除外，因为这种联合用药在临床实践中较为常见。
研究中，数据收集借助 SPSS Statistics 25 软件进行。研究结果主要分为主要结局和次要结局。主要结局包括 “纤维化消退”（通过影像学技术确认在随访期间纤维化部分或完全消退）、“拔除输尿管支架”（双侧置管患者需双侧输尿管均无支架）、“肾功能改善”（综合考虑实验室指标如肌酐、估计肾小球滤过率的改善，输尿管梗阻的缓解，肾积水的改善以及肾闪烁显像的变化）、“复发率”（初始治疗成功后经临床或影像学诊断的复发）；次要结局为 “临床改善”（症状出现任何改善，具体由论文作者判定） 。
为确保研究质量，研究人员使用 Quality in Prognostic Studies Tool（QUIPS）对纳入研究进行偏倚分析，从研究参与、研究损耗、结局测量、研究混杂以及统计分析和报告等方面进行评估；运用 Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation（GRADE）工具对不同结局的证据质量进行评价。在统计分析方面，对主要结局和次要结局进行森林图分析和亚组分析，不同治疗方法被设定为亚组进行比较。分析软件采用 RStudio，使用的软件包包括 metafor、meta 以及 tidyverse 等，代码记录于补充文件 2 中。
研究结果
经过严格筛选，研究最终纳入 108 项研究进行定性分析，涉及 1408 名患者；83 项研究用于定量荟萃分析，涵盖 1044 名患者。
在纳入研究的质量评估中发现，多数研究存在较高的偏倚风险。统计分析部分常因许多小病例系列未进行统计计算而不适用，偏倚风险主要集中在混杂因素和结局测量方面。同时，多数研究为回顾性病例系列，证据质量较低。
关于肾功能改善，80 项研究共涉及 816 名患者。不同治疗方法和测量方法下，肾功能改善情况差异较大，部分研究报道的成功率高达 70 - 100%，但也有研究显示部分患者肾功能无改善或仅有少量改善，采用手术治疗如输尿管松解术的研究中这种情况较为常见。
在荟萃分析及亚组分析中，对于 “纤维化消退”“拔除输尿管支架”“复发率” 和 “临床改善” 这四个结局，不同治疗方法之间未发现统计学上的显著差异。仅有 “拔除输尿管支架” 在将药物按治疗类别（激素、口服免疫抑制剂、静脉注射免疫抑制剂）分析时出现了统计学上的显著结果，但该结果因存在主要异常值（Boyeva 等，2020）而需谨慎解读。具体数据如下：
- “纤维化消退”：35 项研究、423 名患者的数据显示，汇总效应量为 94.7%（95% CI 88.7 - 98.9%），亚组分析结果无统计学意义（QM = 2.72，p = 0.74）。
- “拔除输尿管支架”：18 项研究、191 名患者的数据表明，汇总效应量为 80.4%（95% CI 68.5 - 90.6%），亚组分析结果无统计学意义（QM = 7.21，p = 0.13）。
- “复发率”：52 项研究、746 名患者的数据显示，总体复发率为 18.1%（95% CI 12.8 - 24.0%），亚组分析结果无统计学意义（QM = 11.34，p = 0.08）。
- “临床改善”：45 项研究、492 名患者的数据表明，汇总效应量为 97.9%（95% CI 94.5 - 99.8%），亚组分析结果无统计学意义（QM = 9.54，p = 0.15）。
在 publication bias 分析中，Egger 检验显示 “临床改善” 结局可能存在发表偏倚，其他结局虽未达到统计学显著水平，但鉴于不同作者对疾病的分类差异，仍高度怀疑存在发表偏倚。此外，研究还对异质性和有影响力的研究进行了分析，发现不同结局受特定研究的影响程度不同。
讨论
此前，Cristian 等人（2015）曾进行过一项大型非系统评价，但本次研究与之相比，纳入了更多研究，时间跨度更长，数据也更为新颖。而且，Cristian 等人的研究未对数据进行统计分析，仅制作了不同研究的概述图表。
本研究中未发现不同药物治疗或手术方法在疗效上存在显著差异，这可能是由于缺乏高质量数据所致。多数研究为观察性研究，仅有 Vaglio 等人（2011）的研究为随机对照试验。
现有的治疗方法各有利弊。皮质类固醇应用多年，疗效得到一定证实，但长期使用会带来多种副作用；其他免疫抑制剂用于 IRF 的长期治疗存在机会性感染风险，部分药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤）还会增加患恶性疾病（如非黑色素瘤皮肤癌、淋巴瘤）的风险；他莫昔芬是唯一的激素治疗药物，虽无免疫抑制剂的缺点，但在不同研究中其疗效存在差异。例如，在 Van der Bilt 等人（2016）的比较研究中，使用皮质类固醇治疗的患者症状改善更快，急性期反应物水平和肌酐下降更明显，纤维化消退更频繁，而使用他莫昔芬治疗的患者复发率更低；但在 Vaglio 等人（2011）的随机对照研究中，以 “纤维化消退后的复发率” 为主要结局，使用他莫昔芬治疗的患者复发更频繁。此外，输尿管支架置入和肾造瘘术在急性治疗中有时必不可少，但支架可能引发尿路感染；输尿管松解术后是否需要额外药物治疗也存在争议。
本研究存在一定局限性。多数纳入研究为小样本回顾性病例系列，可能存在回忆偏倚；研究人群因患者此前接受治疗情况不同而存在差异；IRF 的疾病分类存在挑战，与其他疾病存在重叠；不同研究的治疗方法差异较大，包括药物剂量、疗程以及手术方式等；亚组分析中部分亚组存在异质性，且部分研究可能存在结果报告偏倚。
目前，迫切需要开展大型前瞻性随机对照试验，尤其是针对副作用较少的糖皮质激素替代药物的研究。但由于 IRF 发病率低，开展此类研究难度较大。不过，已有多项研究注册为临床试验并处于招募阶段，这些研究对托珠单抗、西罗莫司、环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物与糖皮质激素进行比较评估。同时，北京协和医院也建立了 IRF 全国登记系统，期待这些研究和登记系统能为 IRF 的治疗提供更有力的证据。
结论
综上所述，目前尚无明确证据表明哪种药物在治疗 IRF 方面更具优势。因此，在选择治疗药物时，应充分考虑患者的合并症和可能出现的副作用，以制定个性化的治疗方案。未来，仍需进一步研究来明确不同治疗方法的优劣，为 IRF 的临床治疗提供更可靠的依据。
