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为探究女性生殖道微生物群及其代谢物对宿主免疫应答的调控作用，研究人员以加氏乳杆菌 LGV03（Lactobacillus gasseri LGV03）为对象开展研究。结果发现 LGV03 可缓解长春瑞滨诱导的免疫抑制，其代谢产物吲哚 - 3 - 乳酸（IL）能激活芳基烃受体（AHR）调节免疫应答，这为女性生殖健康研究提供新思路。
在女性生殖健康领域，女性生殖道微生物群与宿主免疫防御机制的关系一直备受关注。以往研究表明，生殖道微生物在宿主免疫系统中扮演重要角色，它们及其代谢物与宿主免疫相互作用，影响着免疫状态，这与多种疾病密切相关，像持续性生殖道病原体感染、传染病加重、不良妊娠结局，甚至妇科癌症等。而乳酸杆菌属是健康女性阴道的优势菌群，对维持阴道微环境和免疫平衡至关重要。此前研究发现，与持续性人乳头瘤病毒（HPV）感染患者相比，HPV 清除女性阴道中乳酸杆菌占主导，其中加氏乳杆菌（
Lactobacillus gasseri ）LGV03 能调节宫颈上皮细胞免疫应答，但具体的代谢物和调节免疫应答的靶点仍不明确。在这样的背景下，南方医科大学第七附属医院等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表于《Microbial Cell Factories》 。其研究结论揭示了加氏乳杆菌 LGV03 通过代谢产物吲哚 - 3 - 乳酸（IL）激活芳基烃受体（AHR）来调节免疫应答的机制，为理解女性生殖道微生物群与免疫功能的关系提供了重要依据，对改善女性生殖健康具有重要意义。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先是构建斑马鱼模型，利用转基因斑马鱼如 Tg (mpx-EGFP)、Tg (mpeg-EGFP) 和 Tg (rag2-DsRed)，分别用于观察中性粒细胞、巨噬细胞和 T 细胞的变化。其次是转录组测序技术，对斑马鱼幼虫进行处理后提取 RNA，构建文库并测序，以分析基因表达变化。此外，代谢组学技术也至关重要，通过非靶向检测分析加氏乳杆菌 LGV03 的代谢产物，鉴定差异代谢物。同时，还运用了 ELISA 检测技术，检测宫颈上皮细胞 Ect1/E6E7 分泌的细胞因子和趋化因子。
下面来看具体的研究结果：
- 加氏乳杆菌 LGV03 缓解长春瑞滨诱导的免疫抑制：研究人员以斑马鱼为模型，观察加氏乳杆菌 LGV03 对长春瑞滨诱导的免疫抑制的影响。结果显示，长春瑞滨显著抑制斑马鱼巨噬细胞和中性粒细胞的形成，降低 T 细胞荧光信号，减少免疫相关基因（如 TNF-α、TNF-β、IFN-α ）的 mRNA 表达。而加氏乳杆菌 LGV03 能抑制这些变化，随着其浓度增加，巨噬细胞和中性粒细胞数量增多，T 细胞荧光信号恢复，免疫相关基因 mRNA 表达显著提升。这表明加氏乳杆菌 LGV03 可缓解长春瑞滨诱导的免疫抑制。
- 加氏乳杆菌 LGV03 抑制斑马鱼中长春瑞滨介导的免疫相关基因表达：研究采用转录组测序技术、GO 生物注释数据库和 KEGG 数据库进行分析。发现加氏乳杆菌 LGV03 干预后，斑马鱼有 114 个基因表达水平出现显著差异，其中 46 个上调，68 个下调。GO 分析预测了生物功能与差异表达基因（DEGs）的关系，KEGG 富集分析显示 DEGs 在免疫炎症途径（如细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、MAPK 信号通路）等途径富集。说明加氏乳杆菌 LGV03 能影响斑马鱼的免疫应答。
- 加氏乳杆菌 LGV03 可分泌吲哚衍生物：对加氏乳杆菌 LGV03 菌株裂解物和培养上清液进行非靶向检测，发现与 MRS 培养基相比，裂解物中有 142 种差异代谢物，培养上清液中有 216 种差异代谢物，且上调的分别有 70 种和 100 种。其中，上调幅度较大的代谢物包括苯乙醛、3 - 苯乳酸、N - 乙酰血清素和吲哚 - 3 - 乳酸等。KEGG 富集分析表明，加氏乳杆菌 LGV03 主要参与嘌呤代谢、苯丙氨酸代谢和色氨酸代谢，色氨酸代谢可产生吲哚 - 3 - 乳酸等 AhR 激动剂，调节免疫应答。
- 加氏乳杆菌 LGV03 通过其代谢产物吲哚 - 3 - 乳酸激活 AhR 调节斑马鱼免疫应答：研究进一步探讨加氏乳杆菌 LGV03 代谢产物对斑马鱼免疫应答的影响。结果显示，加氏乳杆菌 LGV03 发酵上清液和吲哚 - 3 - 乳酸能显著增加免疫缺陷斑马鱼中巨噬细胞、中性粒细胞数量和 T 细胞荧光强度，而 AhR 抑制剂 CH - 223,191 可抑制这种促进作用。说明加氏乳杆菌 LGV03 通过代谢产物吲哚 - 3 - 乳酸激活 AhR 来调节斑马鱼免疫应答。
- 加氏乳杆菌 LGV03 通过其代谢产物吲哚 - 3 - 乳酸激活 AhR 调节宫颈上皮细胞 Ect1/E6E7 免疫应答：利用 ELISA 检测加氏乳杆菌 LGV03 上清液和吲哚 - 3 - 乳酸对 Ect1/E6E7 细胞细胞因子分泌的调节作用。结果表明，加氏乳杆菌 LGV03 发酵上清液和吲哚 - 3 - 乳酸能诱导 Ect1/E6E7 细胞显著分泌 IFN-α、IFN-β 和趋化因子（MIP - 1α、MIP - 1β ），但 AhR 抑制剂 CH - 223,191 可抑制这种诱导作用。说明加氏乳杆菌 LGV03 源吲哚 - 3 - 乳酸可激活 AHR 介导的免疫应答。
研究结论和讨论部分指出，加氏乳杆菌 LGV03 可显著缓解长春瑞滨诱导的巨噬细胞、中性粒细胞和 T 细胞数量减少，增强细胞因子 TNF-α、TNF-β 和 IFN-β 的 mRNA 表达。其代谢产物吲哚 - 3 - 乳酸在菌株裂解物和上清液中显著增加，且加氏乳杆菌 LGV03 发酵上清液和吲哚 - 3 - 乳酸缓解免疫细胞缺乏的作用可被 AHR 拮抗剂消除。同时，二者还能显著增加 Ect1/E6E7 细胞中 IFN-α、IFN-β 和趋化因子的分泌，该作用也可被 AHR 拮抗剂消除。这表明加氏乳杆菌 LGV03 产生吲哚 - 3 - 乳酸激活 AHR 介导的免疫应答。这一研究成果为深入理解女性生殖道微生物群与免疫功能的关系提供了重要线索，有望为改善女性生殖健康相关疾病的诊断和治疗提供新的靶点和策略，对推动女性生殖健康领域的发展具有重要意义。
