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为解决胃癌治疗耐药及预后差的问题，中国医学科学院研究人员开展 HSP90 在胃癌中作用的研究。结果发现 HSP90 和 LMNA 介导 HGEO 复合物形成与核定位。这为改善胃癌治疗提供新方向，强烈推荐科研读者阅读。
探寻胃癌治疗新靶点：HSP90 与 HGEO 复合物的奇妙关联
在全球范围内，胃癌可谓是一个 “狠角色”，它是第五大常见且致命的恶性肿瘤，在中国，其死亡率更是高居第三。大多数胃癌患者确诊时已处于晚期或转移阶段，错过了最佳手术时机，只能依靠 5 - 氟尿嘧啶和顺铂化疗来对抗病魔。然而，肿瘤细胞就像一群狡猾的 “敌人”，它们产生的耐药性和转移性让晚期胃癌患者的 5 年生存率仅有 9.4% ，这一数据着实令人揪心。
癌症干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）和代谢重编程在癌症复发和耐药过程中起着关键作用，就像是肿瘤细胞的 “秘密武器”。CSCs 能够通过增强糖酵解（也就是著名的 Warburg 效应）来获取能量，为肿瘤的迁移、侵袭和治疗抵抗提供支持。肿瘤的代谢重编程也为肿瘤的耐药和转移奠定了基础。但是，糖酵解及其产物到底是如何导致肿瘤耐药的，这个关键问题一直像一团迷雾，困扰着科研人员。虽然有研究表明糖酵解酶的活性、稳定性和丰度很重要，但具体机制仍不明确。
热休克蛋白 90（Heat Shock Protein 90，HSP90）作为一个经典的分子伴侣，近年来被发现与肿瘤的增殖、转移和干性密切相关，还和葡萄糖代谢有着千丝万缕的联系。之前的研究发现，抑制 HSP90 可以下调某些糖酵解酶，影响肿瘤的糖代谢，但 HSP90 究竟是如何具体调控糖酵解的，仍然是个未解之谜。而且，虽然有研究揭示了细胞骨架与糖酵解之间的关联，但对于糖酵解酶之间的相互作用以及细胞骨架是否能调节糖酵解产物的分布，我们了解得还非常有限。
为了揭开这些谜团，科研人员踏上了探索之旅。中国医学科学院的研究人员在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了题为 “热休克蛋白 90 通过调节糖酵解酶复合物促进胃癌进展和耐药” 的论文。他们发现，HSP90 和核纤层蛋白 A（LMNA）介导了 “热休克蛋白 90 - 糖酵解输出复合物”（HGEO 复合物）的形成和核定位，这一发现揭示了一种新的机制，正是这种机制加剧了胃癌患者化疗效果不佳和生存率降低的问题。这一成果为改善胃癌治疗指明了新方向，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。
在这场科研探索中，研究人员运用了多种技术方法。他们利用免疫沉淀结合质谱技术，来寻找与 HSP90 直接相互作用的蛋白质；通过转录组分析和体外实验，深入探究 HSP90 与糖酵解之间的关系；借助共免疫沉淀、药物敏感性测试和生物信息学分析，进一步揭示其中的分子机制。他们还根据转录组数据构建了评分系统，以此评估 HGEO 复合物在胃癌患者预后和治疗耐药方面的意义。
下面，让我们一起来看看研究人员的重要发现。
HSP90 相关蛋白质组与糖酵解及细胞骨架有关
研究人员首先利用基因表达综合数据库（GEO）的转录组数据发现，HSP90AA1 和 HSP90AB1 在胃癌患者中高表达，而且高表达 HSP90 的患者中位生存期明显更短。细胞实验也证实，HSP90 过表达会促进胃癌细胞的增殖、克隆形成、自我更新、迁移和侵袭能力，就好像给癌细胞注入了 “超级能量”，让它们变得更加活跃。
通过对胃癌细胞系的质谱分析，研究人员鉴定出了 937 个与 HSP90 相互作用的差异表达蛋白质，这些蛋白质显著富集在分子伴侣途径、能量代谢途径和细胞骨架途径。转录组数据中也发现了类似的富集现象，并且找到了 314 个在 mRNA 和蛋白质水平都上调的基因，这些基因可能与肿瘤干性和不良预后密切相关。细胞实验还表明，HSP90 过表达会增加葡萄糖消耗和乳酸产生，而敲低 HSP90 则会产生相反的效果。同时，HSP90 抑制剂和糖酵解抑制剂联合使用，能最大程度地降低糖酵解水平，显示出两者之间的协同作用。这一系列研究从蛋白质、mRNA 水平以及体外实验多个角度，证实了 HSP90 与糖酵解之间存在紧密联系。
HSP90 调节 HGEO 复合物的形成和分布
为了进一步探究 HSP90 与糖酵解的关系，研究人员对 40 个核心糖酵解相关基因进行分析，发现当 HSP90 高表达时，9 个关键基因（GLUT1、GPI、TPI1、GAPDH、PGK1、ENO1、PKM2、PDHA1 和 LDHA）在 mRNA 和蛋白质水平都显著上调，并且与 HSP90 呈正相关。
通过对 HSP90 和这 9 个基因进行共识聚类分析，研究人员发现高表达 HSP90 和这些基因的 C4 组，糖酵解和乳酸水平最高，恶性特征也最为明显。进一步分析表明，无论糖酵解酶表达水平如何，高表达 HSP90 都与增加的糖酵解活性和恶性特征相关，而且在低葡萄糖条件下这种效应更显著，这说明 HSP90 可以独立于糖酵解酶表达来调节糖酵解水平。
免疫沉淀实验证实，HSP90 可以直接与 PGK1、PKM2、ENO1 和 LDHA 这 4 种糖酵解酶相互作用。使用 HSP90 抑制剂后，虽然不影响糖酵解酶的蛋白质水平，但会显著降低它们与 HSP90 的结合能力，这表明 HSP90 调节糖酵解的方式很独特，不是通过改变糖酵解酶的丰度。共定位分析发现，HSP90 与这 4 种糖酵解酶在细胞内共定位，研究人员推测 HSP90 促进了包含这些酶的多酶复合物的形成，这个复合物被命名为 “HGEO 复合物”，它在糖酵解的最后阶段发挥作用。
有趣的是，研究人员还发现 HGEO 复合物在细胞内并非均匀分布，它不仅存在于细胞质中，还会出现在细胞核内。通过荧光共染色，首次观察到 HSP90 - PKM2 - LDHA 和 HSP90 - ENO1 - LDHA 在细胞核内共定位。结合质谱分析，研究人员推测 HGEO 复合物可能通过与核细胞骨架蛋白相互作用，实现其在细胞核内的区域分布。
HGEO 复合物反映胃癌患者的糖酵解状态和恶性特征
研究人员根据 HSP90AA1/HSP90AB1 和 4 种核心糖酵解酶的表达，构建了一个复合评分 ——HGScore。分析发现，HGScore 与糖酵解和乳酸水平呈显著正相关，这表明 HGScore 能有效反映肿瘤的糖酵解代谢状态。
进一步研究发现，HGScore 与增殖、上皮 - 间质转化（EMT）和干性等恶性特征标志物显著正相关，高 HGScore 组患者的这些恶性特征水平明显更高。而且，抑制 HGEO 复合物的形成，可以显著降低胃癌细胞系的增殖、迁移、侵袭和自我更新能力，这充分说明了 HGEO 复合物与肿瘤代谢特征密切相关，在驱动胃癌干性特征发展中起着关键作用，也暗示了靶向该复合物可能成为治疗胃癌的新策略。
HGEO 复合物是胃癌患者的独立预后因素
研究人员进一步探究 HGScore 反映的恶性特征是否会影响胃癌患者的预后。结果发现，高 HGScore 组患者在整个队列和临床完整队列中的预后都明显更差。HGScore 在不同组织学亚型和肿瘤分期中的分布也存在显著差异，肠型胃癌和 III - IV 期患者的 HGScore 值更高。
分层分析表明，将 HGScore 与临床因素结合，可以更好地预测胃癌患者的生存情况，尤其是在 III - IV 期和弥漫型胃癌患者中。单变量和多变量 Cox 回归分析证实，HGScore 是除临床分期外唯一的独立预后因素。基于 HGScore 和临床因素构建的列线图，对胃癌患者的生存预测具有良好的性能，这表明 HGScore 在预后评估中具有重要价值。
HGEO 复合物导致对靶向和化疗药物的耐药性
为了探究 HGScore 与抗癌药物反应的关系，研究人员分析了癌症基因组计划（CGP）数据库中胃癌细胞系的药物敏感性数据。火山图显示，高 HGScore 的细胞系对 199 种药物中的 52 种表现出耐药性，对 11 种药物敏感性增加，常见化疗药物如顺铂和阿糖胞苷耐药广泛存在，但对 HSP90 抑制剂 17AAG 和 PARP 抑制剂 Rucaparib 敏感。
在两个胃癌患者队列中，转移性队列中高 HGScore 与较短的无进展生存期（TTP）和总生存期（OS）相关；非转移性队列中，高 HGScore 患者接受辅助化疗后无复发生存期（RFS）无明显改善，这表明 HGScore 相关的化疗耐药可能会阻碍辅助化疗的益处。体外实验也表明，过表达 HSP90 的细胞对顺铂耐药性更强，而敲低 HSP90 或抑制糖酵解，以及两者联合抑制，都能提高化疗敏感性。
通过连接图（CMAP）分析，研究人员发现与 HGEO 复合物基因表达升高相关的化合物主要是 PI3K/AKT/mTOR 和 PARP 抑制剂，基因集富集分析（GSEA）也表明高 HGScore 肿瘤中 PI3K/AKT/mTOR 通路和 DNA 修复机制显著激活，这为治疗高 HGScore 的胃癌患者提供了潜在的治疗策略。
LMNA 调节核 HGEO 复合物，增强耐药性和不良预后
研究人员通过加权基因共表达网络分析（WGCNA），寻找高 HGScore 和低 HGScore 组之间的差异枢纽基因。他们发现了 14 个共表达模块，其中 MEblue 模块与亚型分化相关性最高，该模块中的基因显著富集在与增殖、耐药和 DNA 修复相关的通路中，还涉及细胞骨架、核染色体和核定位相关通路。
基于 HSP90 蛋白质组学分析和免疫荧光结果，研究人员推测 HSP90 通过核细胞骨架蛋白（如 LMNA）介导糖酵解酶复合物的核分布，进而影响化疗耐药和预后。对 191 例接受化疗的 IV 期胃癌患者的分析发现，HGScore 和 LMNA 高表达的患者预后最差，LMNA 在高 HGScore 组中对预后的区分作用显著，而在低 HGScore 组中不明显，这表明 LMNA 是 HGEO 复合物的辅助因子。
研究还发现，HGScore 和 LMNA 与乳酸的预后预测存在协同作用，无论乳酸水平如何，高 HGScore 都能进一步区分预后较差的胃癌患者，LMNA 也能增强乳酸的预后预测作用，且在高乳酸状态下这种作用更明显。这表明 LMNA 可以与 HGScore 协同，增强糖酵解对胃癌患者预后的影响，这个过程可能与 HGEO 复合物和乳酸产物在细胞核内的分布有关，也为胃癌化疗疗效的研究提供了新的思路。
这项研究意义重大，它揭示了 HSP90 和 LMNA 在调节 HGEO 复合物形成和核定位中的关键作用，为胃癌的发生发展和耐药机制提供了新的见解。HGEO 复合物不仅是胃癌患者预后的独立预测因子，还与化疗耐药密切相关，这为改善胃癌治疗提供了新的潜在靶点。虽然研究取得了重要进展，但仍有许多未知等待探索，比如 HGEO 复合物与 LMNA 共定位的分子机制，以及细胞核内乳酸和 ATP 的分布、调节和功能等。未来，科研人员将继续深入研究，希望能为胃癌患者带来更多有效的治疗方法，帮助他们战胜病魔，重获健康。
