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为探究 ACSL 家族与低级别胶质瘤（LGG）关系，研究人员经多数据库分析，发现 ACSL1、ACSL5 有预后意义，影响肿瘤免疫。
在肿瘤的神秘世界里，胶质瘤可谓是脑肿瘤中的 “头号反派”，作为最常见的原发性恶性脑肿瘤，它在成年人中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤里占比高达 81%。其中，低级别胶质瘤（LGG）虽然预后相对较好，但超过半数的患者最终会进展为恶性程度更高的胶质瘤。目前，尽管手术、化疗和放疗等治疗手段不断发展，可治疗耐药和肿瘤复发问题依旧困扰着医学领域，严重阻碍了患者的康复之路。因此，寻找新的生物标志物来更精准地预测 LGG 患者的预后，并优化治疗方案，成为了医学研究的当务之急。
近期，徐州医科大学、深圳大学等研究机构的研究人员针对这一难题展开了深入研究，相关成果发表在《BMC Cancer》杂志上。该研究聚焦于脂肪酸代谢与 LGG 的关系，着重探索酰基辅酶 A 合成酶长链（ACSL）家族在 LGG 中的作用，为 LGG 的预后评估和治疗提供了新的方向。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，从多个数据库获取数据，包括从癌症基因组图谱（TCGA）、基因型 - 组织表达（GTEx）项目、中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）和基因表达综合数据库（GEO）收集 ACSLs 的 RNA 表达数据和临床信息；从 UCSC Xena 项目获取 DNA 甲基化数据。其次，对 37 例胶质瘤样本进行 RNA 测序，验证候选 ACSLs 的表达水平。此外，利用多种生物信息学工具，如 cBioPortal、TIMER、TISIDB 等进行功能富集分析、基因变异分析以及免疫浸润相关性分析等。
下面来看具体的研究结果：
- ACSL 基因表达与临床病理参数的关系：通过分析 ACSLs 的 mRNA 表达与多种临床病理参数，发现 IDH 野生型、1p19q 非共缺失、MGMT 启动子未甲基化的病例，ACSL1、ACSL3 和 ACSL5 表达较高；IDH 突变型、1p19q 共缺失、MGMT 启动子甲基化的病例，ACSL4 和 ACSL6 表达较高。在肿瘤分期方面，ACSL1 和 ACSL5 在 III 期胶质瘤中表达更高，ACSL6 在 II 期胶质瘤中表达更高。而且，年龄较大的 LGG 患者 ACSL1、ACSL3 和 ACSL5 表达明显更高。但正常组织和肿瘤组织中 ACSLs 表达无显著差异。
- 关键 ACSL 基因与 LGG 预后的关联：基于 TCGA 数据集研究发现，ACSL1、ACSL3 和 ACSL5 高表达与患者生存率降低相关，ACSL6 高表达则与患者生存率提高有关。这一结果在 CGGA 和 GSE16011 数据集以及 37 例胶质瘤 RNA 测序数据中得到进一步验证。
- 独立风险因素和列线图的确定：综合考虑变量的方差膨胀因子（VIF）和相关性，确定了 LGG 患者总生存期（OS）的独立预后因素，除年龄、性别、肿瘤分级、MGMT 启动子状态外，还包括 ACSL1、ACSL3、ACSL5 和 ACSL6 的表达水平。研究人员据此开发了列线图，将 ACSLs 表达数据纳入模型后，相比仅使用临床病理参数，对 1 - 、3 - 和 5 年生存率的预测价值显著提高。
- ACSLs 表达与甲基化的相关性：对 ACSL 基因表达与启动子甲基化的相关性分析表明，ACSL1 和 ACSL3 的 CpG 岛甲基化与基因表达呈负相关。具体到 ACSL1 启动子的 4 个 CpG 位点和 ACSL3 启动子的 1 个 CpG 位点，均与各自基因表达呈负相关。
- ACSLs 的基因突变分析：利用 cBioPortal 数据库对 ACSLs 的遗传改变进行全面研究，发现 ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5 和 ACSL6 均存在突变。生存患者中 ACSLs 基因突变频率较高，尤其是 ACSL1、ACSL3 和 ACSL5 的深度缺失，以及 ACSL4 和 ACSL6 的扩增更为常见。同时，ACSL1 与 ACSL5、ACSL3 与 ACSL6 之间存在显著正相关。
- ACSLs 的功能和富集分析：功能富集分析发现，ACSL1 相关基因参与神经元包裹和免疫系统过程等；ACSL3 相关基因涉及泛素连接酶抑制和转录因子结合等；ACSL4 相关基因与泛素样蛋白转移酶或连接酶活性有关；ACSL5 参与白细胞激活、Th17 细胞分化等；ACSL6 相关基因涉及突触信号和神经传递。基因集富集分析（GSEA）显示，ACSL1、ACSL3、ACSL4 和 ACSL5 与 JAK - STAT、MAPK 等多条对胶质瘤进展至关重要的信号通路相关，ACSL6 则与免疫反应和细胞因子信号通路相关。
- ACSL 基因的免疫分析：通过 TIMER 数据库分析发现，ACSL1 和 ACSL5 表达与多种免疫细胞浸润呈正相关，与肿瘤纯度呈负相关；ACSL3 和 ACSL6 与 CD8+ T 细胞浸润和肿瘤纯度呈正相关，与其他免疫细胞类型呈负相关。ACSL1 和 ACSL5 的体细胞拷贝数变异（CNVs）也与多种免疫细胞浸润相关。TISIDB 数据库分析显示，ACSL1 和 ACSL5 表达与趋化因子信号通路密切相关，提示它们参与免疫细胞迁移和肿瘤免疫过程。
在讨论部分，研究人员指出，ACSL1 在 LGG 中作为癌基因，尤其在 IDH 野生型、1p19q 非共缺失和 MGMT 启动子未甲基化状态下更为显著，高表达与不良预后相关，且其表达可能受启动子甲基化调控。ACSL3 过表达在 LGG 中也表现为癌基因，可能参与调节 CD8+ T 细胞免疫反应，但具体机制有待进一步研究。ACSL5 在 IDH 野生型和 1p19q 非共缺失的胶质瘤以及老年患者中高表达，与不良预后相关，其缺失与免疫细胞浸润有关，影响肿瘤免疫微环境。ACSL4 虽在生存分析中未达统计学意义，但在某些分子亚型中高表达可能预示较好预后，其在不同肿瘤微环境中的作用存在差异。ACSL6 在 LGG 中起肿瘤抑制作用，高表达与较长生存期相关，可能通过影响免疫细胞浸润调节肿瘤微环境。此外，ACSL1 和 ACSL5 与免疫相关分子以及上皮 - 间质转化（EMT）和胶质瘤干细胞（GSC）标记物相关，提示它们在调节肿瘤代谢重编程和表型可塑性方面发挥作用。
综上所述，该研究全面揭示了 ACSL 家族在 LGG 中的重要作用。ACSL1 和 ACSL5 具有致癌特性，ACSL6 则发挥肿瘤抑制功能，并且 ACSL1 和 ACSL5 在肿瘤免疫调节中至关重要。这一研究成果为 LGG 的预后评估提供了新的生物标志物，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点，对推动 LGG 的精准治疗具有重要意义。不过，研究中免疫相关分析仅基于计算工具，缺乏实验验证，未来还需进一步研究各基因在 LGG 中的精确调控机制，明确相关分子通路，从而为 LGG 的治疗带来更多突破。
