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为探究过氧化物酶体在糖尿病神经病变（DN）中的作用，研究发现 DN 小鼠坐骨神经过氧化物酶体减少，且 DN 影响多发性硬化（MS），为 DN 治疗提供新方向。
糖尿病神经病变（Diabetic neuropathy，DN）是糖尿病常见且棘手的并发症，如同隐藏在患者身体里的 “定时炸弹”。想象一下，糖尿病患者不仅要应对血糖波动带来的各种不适，还可能随时被 DN 引发的剧烈疼痛、下肢截肢风险折磨，严重影响日常生活和生活质量。目前，DN 的发病机制就像一团迷雾，医学界对其了解甚少，也缺乏有效的临床治疗方法，这无疑给糖尿病患者的健康之路蒙上了一层阴影。
在这样的困境下，浙江大学第四附属医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于过氧化物酶体在施万细胞（Schwann cells，SCs）中与 DN 的关联，试图揭开 DN 发病机制的神秘面纱，为治疗 DN 寻找新的方向。最终，他们的研究成果发表在《Journal of Biomedical Science》上。
研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。通过激光共聚焦超分辨率成像和免疫印迹分析，他们能直观地观察和检测过氧化物酶体相关蛋白的表达变化；利用酰基树脂辅助捕获（acyl - RAC）测定和酰基生物素交换（ABE）测定，准确评估 PEX11B 的棕榈酰化水平；借助孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析，探究 DN 与多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）之间潜在的因果关系。
下面来看看具体的研究结果：
- 糖尿病小鼠过氧化物酶体丰度显著降低：研究人员通过给小鼠注射低剂量链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病。结果发现，糖尿病小鼠坐骨神经中过氧化物酶体蛋白（如 PMP70、PEX11B、PEX5 和 PEX19）的表达明显下降，过氧化物酶体数量也显著减少。这表明糖尿病小鼠坐骨神经中的过氧化物酶体丰度降低，可能在 DN 发病中起到关键作用。
- 棕榈酸（PA）诱导施万细胞脂毒性并降低过氧化物酶体丰度：为了进一步探究 DN 中 SCs 内过氧化物酶体失调的机制，研究人员用 PA 处理 RSC96 施万细胞。实验结果显示，PA 处理会导致细胞内过氧化物酶体蛋白水平下降，过氧化物酶体数量和大小均减少。而且，长时间 PA 处理还会抑制 pexophagy（过氧化物酶体自噬，是过氧化物酶体降解的主要方式），但 PA 主要是通过影响过氧化物酶体生物发生来降低其丰度，而非影响降解。
- 抑制棕榈酰化可挽救 PA 诱导的过氧化物酶体丰度降低：由于棕榈酰化与糖尿病及其并发症密切相关，且 PA 是棕榈酰化的底物，研究人员推测 PA 介导的棕榈酰化可能调节过氧化物酶体分裂。实验发现，使用棕榈酰化抑制剂 2 - BP 能够挽救 PA 处理导致的过氧化物酶体蛋白水平下降，恢复过氧化物酶体丰度，这表明棕榈酰化在调节过氧化物酶体分裂中发挥着重要作用。
- PEX11B 在 C25 位点发生棕榈酰化，抑制其自身相互作用和过氧化物酶体伸长：过氧化物酶体分裂在过氧化物酶体生物发生中占比高达 90%，而 PEX11B 是过氧化物酶体分裂的关键调节因子。研究人员发现 PA 会使 PEX11B 在 C25 位点发生棕榈酰化，破坏其自身相互作用，进而阻碍过氧化物酶体伸长。通过构建 PEX11B 的突变体（C18S 和 C25S）进行实验，证实了 C25 是 PEX11B 的主要棕榈酰化位点，且该位点突变能抑制 PA 对过氧化物酶体生物发生的抑制作用。
- PPARα 激动剂非诺贝特挽救 PA 诱导的过氧化物酶体缺陷并恢复糖尿病小鼠过氧化物酶体丰度：非诺贝特是一种临床常用的治疗高血脂的药物，属于 PPARα 激动剂。研究表明，非诺贝特能够挽救 PA 处理导致的 SCs 内过氧化物酶体蛋白水平下降和过氧化物酶体丰度减少，还能恢复 PA 处理降低的髓鞘碱性蛋白（Myelin basic protein，MBP）表达水平。在糖尿病小鼠实验中，非诺贝特干预同样能恢复过氧化物酶体蛋白表达和过氧化物酶体数量，这说明非诺贝特对 PA 诱导的过氧化物酶体功能障碍具有显著的挽救作用，在糖尿病小鼠体内也能有效恢复过氧化物酶体丰度。
- 糖尿病神经病变对多发性硬化有显著因果影响：基于 MR 分析，研究人员发现 DN 会增加 MS 的发病风险。具体来说，每增加 1 个标准差的 DN 易感性，MS 的优势比（OR）在不同计算方法下有所不同，如逆方差加权法（IVW）计算的 OR 为 1.09（95% CI 1.01 - 1.18；p = 0.03） ，加权中位数法（WM）计算的 OR 为 1.11（95% CI 1.02 - 1.20；p = 0.01）。这表明 DN 与 MS 之间存在显著的因果关系，也间接说明了过氧化物酶体功能障碍在 DN 发病机制中具有重要意义。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 DN 小鼠坐骨神经中过氧化物酶体丰度降低以及 PA 诱导 SCs 内过氧化物酶体功能障碍的现象，阐明了棕榈酰化调节过氧化物酶体丰度的分子机制，确定了 PEX11B 的棕榈酰化位点（C25），并发现非诺贝特可恢复糖尿病小鼠过氧化物酶体丰度。此外，MR 分析明确了 DN 对 MS 的显著因果影响。这些结果揭示了 DN 新的发病机制，突出了过氧化物酶体功能障碍在 DN 发展中的重要作用，也表明非诺贝特有望成为治疗 DN 的有效药物。同时，研究还提示在 DN 发病初期预防 MS 的重要性，为未来相关疾病的治疗和研究提供了新的思路和方向，如同在黑暗中为糖尿病神经病变的研究点亮了一盏明灯，为后续探索更有效的治疗方法奠定了坚实基础。
