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为解决前列腺癌放疗中 ADT 治疗决策难的问题，GenesisCare Lake Macquarie Private Hospital 的研究人员开展 ASTuTE 试验。虽未出最终结果，但有望明确生物标志物作用。推荐阅读，助您把握前列腺癌治疗研究新方向。
澳大利亚麦考瑞湖私立医院（GenesisCare Lake Macquarie Private Hospital）的 Eric Wegener 等人在《BMC Cancer》期刊上发表了名为 “A multicentre implementation trial of an Artificial Intelligence-driven biomarker to inform Shared decisions for androgen deprivation therapy in men undergoing prostate radiotherapy: the ASTuTE protocol” 的论文。这篇论文在前列腺癌治疗领域意义重大，为优化雄激素剥夺疗法（ADT，Androgen Deprivation Therapy）在前列腺癌放疗中的应用提供了新的思路和方向，有望推动个性化医疗在该领域的发展。
摘要解读
该研究是一项多中心实施试验，旨在收集真实世界数据，探究此前已验证的 Artera 多模态人工智能（MMAI，Multimodal Artificial Intelligence）驱动的预后和预测生物标志物在接受根治性放疗的中危前列腺癌男性患者中的应用情况。研究招募 800 名考虑在根治性放疗同时接受短期 ADT（ST-ADT，Short-Term Androgen Deprivation Therapy）的患者，主要终点是检测导致共享 ST-ADT 建议改变的患者百分比，次要终点包括对生活质量的影响和 5 年疾病控制情况。通过此次研究，有望明确该生物标志物对治疗决策的影响，进而为中危前列腺癌男性患者制定更个性化的治疗策略 ，减少过度治疗并提高生活质量。
研究背景
前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一。2021 年，澳大利亚有超过 24,000 例前列腺癌确诊病例，它也是全球癌症相关残疾发生率最高的癌症之一。放疗常用于治疗局限性前列腺癌，ADT 则用于更高分期疾病的强化治疗。然而，ADT 存在毒性，可能降低患者生活质量并引发不良健康后果。
目前，精准预测前列腺癌患者的预后存在诸多挑战。美国国家综合癌症网络（NCCN，National Comprehensive Cancer Network）风险分类虽有助于预测局限性前列腺癌的预后，但并不完善，存在风险组间结果重叠、疾病控制率范围广以及部分参数存在变异性和主观性等问题。例如， Gleason 分级系统（一种用于评估前列腺癌恶性程度的分级方法）在不同专家病理学家之间的重复性存在模糊性。Decipher（一种基于组织的基因组生物标志物检测）虽在预后预测方面有所改进，但缺乏前瞻性随机试验的验证，且一些病理检测还存在成本高、实验室要求高、处理时间长以及肿瘤代表性不足等问题。
此外，即便识别出预后较差的患者，强化治疗是否对其有益也尚不明确。一些随机对照试验（RCTs，Randomized Controlled Trials）探究了中危前列腺癌中 ST-ADT 的使用，虽部分试验表明 ST-ADT 可改善生化控制，降低远处转移和癌症特异性死亡率，但这些试验存在使用较旧放疗技术、患者群体异质性大以及无法精准确定最可能从 ADT 中获益的亚群等局限性。因此，开发预测性生物标志物以帮助确定 ADT 等特定干预措施对个体的疗效至关重要。
ArteraAI 前列腺检测采用 MMAI 架构，结合临床和数字组织病理学数据。其临床特征包括年龄、前列腺特异性抗原（PSA，Prostate-Specific Antigen）、Gleason 评分（包括总评分、主要评分和次要评分）以及 T 分期。数字组织病理学部分通过自监督学习模型进行训练，利用神经网络分析多个图像特征。最后，通过单独的神经网络对临床和组织病理学向量进行综合分析，得出 MMAI 评分。该检测包含预后模型和预测模型，预后模型可估计远处转移（DM，Distant Metastasis）和前列腺癌特异性死亡率（PCSM，Prostate Cancer-Specific Mortality）风险，且在预测 5 年远处转移方面显著优于 NCCN 分类；预测模型可评估中危前列腺癌患者接受 4 - 6 个月 ST-ADT 的获益情况，已得到验证。不过，目前该检测在临床实践中的影响缺乏真实世界数据，这正是 ASTuTE 试验要探索的主要问题。
研究设计
ASTuTE 试验（人工智能指导前列腺癌外照射放疗中睾酮剥夺治疗，Artificial intelligence Steering Testosterone deprivation Treatments in prostate cancer External-beam radiotherapy）是一项开放标签、多中心、前瞻性注册和实施试验。该试验由作者团队依据 SPIRIT-AI 扩展建议设计，旨在评估 ArteraAI 前列腺检测对共享 ST-ADT 决策的影响。
2023 年 7 月 5 日，试验在澳大利亚临床试验注册中心（ACTRN12623000713695）注册，同年获得圣文森特人类研究伦理委员会（HREC 2023/ETH01630）的中央伦理批准，2023 年 12 月招募了首位患者，所有参与站点也都获得了当地伦理和管理批准。研究遵循《赫尔辛基宣言》、澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC，National Health and Medical Research Council）的《2007 年人类研究伦理行为国家声明》以及《澳大利亚负责任研究行为准则》，所有参与者均提供书面知情同意。
研究的主要目标是创建一个包含患者、检测结果和治疗决策的去识别化数据库，以确定 ArteraAI 前列腺检测在中危前列腺癌男性患者 ST-ADT 使用中的临床效用。符合条件的参与者将按流程进行数据收集，接受放疗的患者允许采用包括常规、中度低分割、超高度低分割以及前列腺主导病灶（DIL，Dominant Intraprostatic Lesion）增强等多种根治性放疗剂量 / 分割方案，以确保数据具有现代放疗技术的通用性。
研究终点
- 主要终点：评估 ArteraAI 前列腺检测对接受根治性放疗的中危前列腺癌男性患者共享 ST-ADT 决策的影响，具体通过记录检测前后共享 ST-ADT 决策的终点，以检测导致共享 ST-ADT 决策建议改变的病例百分比作为主要终点指标。
- 次要终点：通过与前列腺癌结果登记处（PCOR，Prostate Cancer Outcomes Registry）联动评估疗效和生活质量。疗效方面，在 5 年时依据 Phoenix 标准（PSA 最低点 + 2ng/mL） 、挽救治疗的启动以及影像学证实的疾病复发情况进行评估；生活质量则使用扩展前列腺癌指数综合问卷（EPIC-26，Expanded Prostate Cancer Index Composite questionnaire）进行评估。
研究招募
研究的目标人群为患有前列腺腺癌且根据 NCCN 风险分类为中危的成年人。潜在参与者需依据特定的纳入和排除标准进行筛选。纳入标准包括成年男性（大于 18 岁）、患有中危局限性前列腺腺癌（根据 NCCN 风险分类，分为有利中危和不利中危）、预期寿命大于 10 年、计划接受前列腺癌根治性放疗且愿意并能够提供书面知情同意。排除标准则涵盖已开始 ADT 或无法接受 ADT 的参与者、组织不足或存在影响 ArteraAI 前列腺检测结果准确性的组织病理学问题的参与者、有神经内分泌或小细胞分化的组织学或细胞学证据的参与者、无法进行国际泌尿病理学会（ISUP，International Society of Urological Pathologists）分级的前列腺腺癌患者以及具有高风险临床特征（PSA > 20、分级组 4 - 5、T3 - 4 期、淋巴结阳性或存在远处转移）的患者。
研究方法
参与者提供知情同意后，研究人员会记录其临床变量，如 Gleason 总评分、主要评分、次要评分、临床 T 分期、基线 PSA 以及活检时的年龄。随后，将包含肿瘤且被当地病理学家用于诊断的单个福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE，Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded）苏木精 - 伊红染色切片进行数字化处理。扫描完成后，由 Artera 认证的病理学家审查数字化图像，评估其是否适合进行 MMAI 生物标志物检测。
检测过程中使用锁定的 AI 模型（v1.2），以确保所有参与者接受相同模型的评估。检测完成后，ArteraAI 前列腺检测报告需经认证病理学家验证，然后通过网络门户提供给临床工作人员。检测报告包括预后信息（如 10 年远处转移风险）和预测信息（ST-ADT 的获益情况）。在检测结果出来前，记录检测前的共享 ADT 决策结果；临床医生与患者讨论检测结果后，记录检测后的共享 ADT 决策结果。研究队列在中位随访 5 年时，将与 PCOR 建立数据联动，以评估生活质量和疗效数据。
统计考量
由于 ASTuTE 试验的创新性，难以预估主要终点（即共享 ADT 决策使用方面的比例变化）的事件发生率。若预估错误，可能导致研究效能不足。因此，在纳入 200 名参与者时将进行中期分析，以便早期评估管理变化率，帮助确定最终分析所需的参与者数量。目前计划招募 800 名参与者，最终人数将在中期分析时确定。
主要终点的分析采用 McNemar 检验。不过，检测前后建议从 “是” 到 “否” 和从 “否” 到 “是” 的数量有可能相等，这可能导致在 ArteraAI 前列腺检测实际优于标准治疗时，却保留了原假设。所以，本研究旨在生成假设，而非聚焦于特定假设来确定样本量。这种基于生物标志物检测评估管理变化率的实施试验方法在近期文献中已有应用，如 DCISionRT? 研究采用类似方法评估乳腺基因组生物标志物对放疗建议的影响。
数据分析计划
研究将进行简单统计分析，计算检测前后治疗建议变化的 “变化率” 并给出相应置信区间，同时使用描述性统计呈现检测结果纳入前后的治疗建议以及进行二次分析。例如，为评估 ArteraAI 前列腺检测结果对共享 ST-ADT 使用建议的影响，将计算建议的百分比变化，并使用 McNemar 配对数据检验评估检测前后共享 ST-ADT 建议的变化。此外，还将采用多变量逻辑回归分析评估导致检测前后 ADT 建议的因素的优势比（OR，Odds Ratio），检测前的探索性协变量包括年龄、ISUP 分级、初始 PSA、肿瘤分期和阳性核心百分比，检测后的协变量则包括 ArteraAI 前列腺检测结果。
研究结论
ASTuTE 试验目前正在进行中，尚未得出最终结论。但从研究设计和预期来看，如果 ArteraAI 前列腺检测能够显著影响治疗决策，将为中危前列腺癌男性患者带来更个性化的治疗策略。通过精准判断哪些患者更可能从 ST-ADT 中获益，避免不必要的 ADT 使用，有望减少过度治疗，降低 ADT 带来的毒性影响，从而提高患者的生活质量。同时，该检测若能准确预测患者的预后和对 ST-ADT 的反应，将有助于临床医生制定更合理的治疗方案，提高疾病控制率。
研究讨论
中危前列腺癌患者接受放疗时，ST-ADT 的获益存在诸多争议。ADT 的毒性、中危前列腺癌潜在疾病结局的多样性以及 ST-ADT 对个体影响的不确定性，使得判断其获益变得困难。回顾性数据表明，ST-ADT 可能仅对部分不利中危男性患者有益，但活检靶向方法的改变可能影响风险分类。以往随机对照试验存在放疗技术陈旧、患者群体异质性大以及无法精准确定获益亚群等局限性。
此外，ADT 对患者生活质量的影响不容忽视。约 70% 的男性在停止 6 个月 ADT 治疗 1.5 年后可恢复睾酮水平，但部分患者恢复时间更长或无法恢复，长期的睾酮抑制会降低生活质量并带来毒性影响。对于合并症患者，ST-ADT 还可能产生有害影响。因此，开发能够帮助临床医生和患者更好讨论 ST-ADT 的工具十分必要。
ASTuTE 试验具有重要意义，它为新技术在规范环境中评估影响提供了平台，有望推动机器学习尤其是数字组织病理学在前列腺癌治疗中的应用。ArteraAI 前列腺检测的预后和预测模型均已得到验证，且优于传统 NCCN 分类。该试验通过前瞻性测量共享 ST-ADT 决策的变化率，评估其在中危前列腺癌患者中的效用，并采用现代放疗技术提供更可靠的前瞻性疗效数据。若试验成功，将为其他类似研究和临床实践提供借鉴，推动前列腺癌放疗管理向更精准、个性化的方向发展。
